中文摘要：

申请者（黄新云）现任美国康奈尔大学医学院教授，武汉大学长江学者讲座教授，在细胞信号传导，尤其在G 蛋白和酪氨酸激酶研究方面具有学术专长。近5 年发表SCI 论文26 篇，其中影响因子在10 以上的论文9 篇。合作者郭林教授为武汉大学生科院生化系教授，生物质谱实验室负责人。双方合作始于2006 年，通过各自学术专长互补，发挥了将细胞信号传导研究与蛋白质组学技术相结合的研究路线上的优势，前期部分工作已经在武汉大学展开并得到了初步研究结果。本项合作的主要研究内容包括1）系统地发现并鉴定酪氨酸激酶Csk 的底物；2）研究Csk 介导的磷酸化过程对于相关底物蛋白的生理功能的影响；3）研究Csk介导的磷酸化过程与其它翻译后修饰的相关性及crosstalk。

结论摘要：

目前已知酪氨酸激酶Csk主要通过磷酸化Src家族激酶从而抑制它们的活性来实现其功能。然而已经有研究表明除了Src家族激酶之外，Csk可能存在其他的蛋白底物。我们利用二维双向电泳和质谱的技术,发现了8个Csk潜在底物（不包括Src）。通过对Csk底物之一的真核延伸因子eEF2的进一步研究，发现除了Csk对eEF2的酪氨酸磷酸化外，eEF2本身还存在SUMO化和泛素化，同时这三种修饰之间存在着crosstalk的现象。我们发现eEF2的这几种修饰还能够影响它的蛋白酶体剪切，而剪切所形成的C端的一个小片段能够导致细胞异倍体的形成，这通常作为癌症发生的一个标志。我们的数据认为Csk也可能诱导癌症发生，打破了Csk通过Src作为一个抑癌因子的传统角色。我们还系统性地鉴定了哺乳动物细胞体内磷酸化与SUMO化的crosstalk，证明了这种机制的普遍存在，并提出了SUMO化通过磷酸化来调控细胞周期的假说。由于Csk在G蛋白受体（GPCR）和受体酪氨酸激酶（RTK）所介导的细胞迁移以及胚胎发育中具有不可或缺的作用，我们对细胞迁移过程中GPCR和RTK通路的crosstalk做了一些研究，发现Ric8A在生长因子所诱导的细胞迁移中将信号传递到G13上起到了关键性的作用。