中文摘要：

乙肝病毒致肝癌转移分子机制不明。我们率先发现①FoxC1在乙肝相关肝癌中表达显著高于癌旁；FoxC1过表达与肝癌脉管浸润等转移指标正相关；FoxC1过表达患者复发率高生存率低，与肝癌预后不良密切相关；②FoxC1过表达促进肝癌细胞迁移和侵袭，抑制其表达降低肝癌细胞迁移和侵袭能力；③已筛选发现HBx显著上调FoxC1表达。据此推测HBV通过其病毒蛋白HBx诱导FoxC1显著高表达，导致肝癌细胞迁移侵袭能力增强，从而促进肝癌转移。然而，FoxC1促进肝癌转移的分子机制是什么？病毒蛋白HBx通过什么途径诱导FoxC1高表达？体内抑制FoxC1表达能否影响乙肝相关肝癌转移呢？本课题拟通过EMSA、ChIP、荧光报告基因、HBx转基因鼠体内干预等一系列实验阐明以上三个问题。研究结果不仅有望拓展对FoxC1功能的新认识，而且有利用完善对病毒蛋白调控宿主信号网路分子机理的了解。

结论摘要：

慢性炎症是导致肝癌进展和转移的主要因素，然后分子机制不明。转录因子激活在其中发挥关键调控作用。Fox转录因子是一组高度保守的蛋白质家族，参与肿瘤多种恶性生物学表型的调控。本课题组通过分析发生转移和未发生转移肝癌组织中的差异表达基因，发现FoxC1、FoxQ1和FoxM1在发生转移肝癌中表达显著增加，并针对其在肝癌进展和转移中的不同功能做了详细探讨。（1）在国际上率先发现FoxC1为促进肝癌转移的重要调控基因，并解析了以FoxC1为关键节点的上下游信号途径，为阻断肝癌转移提供了新的治疗靶点和分子标志物。（2）在国际上率先发现转录因子FoxQ1通过招募巨噬细胞浸润调节肿瘤微环境从而促进肝癌转移的机制，首次证实Fox转录因子影响巨噬细胞功能促进肿瘤进展；并解析FoxQ1上下游信号调控网络在促进肝癌侵袭和转移中的作用，为系统深入研究Fox转录因子在肝癌发生发展中的作用提供新的切入点和思路。（3）率先发现FoxM1作为乙肝相关肝癌进展和转移的重要调节基因，揭示乙肝病毒诱导其过表达的机制，为乙肝相关肝癌防治提供有效的干预靶点。本课题组在国际上率先系统深入分析Fox转录因子在促进肝癌进展和转移中发挥的重要作用及机制，不仅为深入理解肝癌发病分子机制提供理论依据，而且为阻断肝癌治疗提供新的干预靶点和分子标志物。