中文摘要：

自噬（autophagy）作为一种细胞保护机制，可诱发于抗癌剂引起的DNA损伤。然而，有关DNA损伤启动骨髓瘤（MM）自噬程序的机制以及细胞自噬状态对DNA损伤剂抗MM效应的影响，迄今尚不清楚。本课题采用化学及遗传学自噬抑制手段，以MM细胞株、患者骨髓浆细胞及鼠荷瘤模型为实验对象，研究了自噬反应对DNA损伤化疗的体内外抗MM活性的影响。结果证实①DNA损伤剂阿霉素及马法兰在诱导caspase依赖的MM细胞凋亡的同时，尚能触发Beclin1调节的MM（H929和RPMI8226细胞系）自噬反应；②Beclin1与PI3KⅢ型的相互作用正调控阿霉素与马法兰诱导的MM自噬过程，相反，抗凋亡蛋白Bcl-2则干扰Beclin1/PI3KⅢ型复合体的稳定性，从而抑制其自噬诱导；③采用非毒性剂量羟氯喹与3-甲基腺嘌呤或Beclin1与Atg5特异性shRNA靶向抑制自噬，可显著放大DNA损伤化疗在体内外触发的促MM凋亡。以上结果不仅揭示了DNA损伤触发的MM细胞自噬的分子机理，而且尚能为临床上采用自噬抑制剂联合DNA损伤化疗治疗MM提供合理依据。