中文摘要：

人口老龄化进程加快使伴随增龄而至的认知功能障碍在疾病谱中所占的比例愈来愈沉重，给社会和家庭造成巨大压力。本课题以肝主疏泄调畅情志理论为指导，在既往"情志衰老假说"工作基础上，围绕衰老及认知老化的成因、特点与机理，通过对不同神经质水平的正常人群、轻度认知障碍（MCI）患者和实验动物多层面研究，观察长期负性情绪积累对衰老进程中认知功能的影响及疏肝解郁方药对MCI的干预效果，利用功能磁共振成像（fMRI）和事件相关电位（ERP）技术探讨情志内伤所致认知功能衰退各认知域改变的神经影像学特征及中药干预前后的变化，并从神经可塑性、表观遗传调节、信号转导通路等多维度阐释情志致衰机制，以期把情志伤肝致衰置于更有说服力的科学水平之上，为过速脑老化提供病因学依据，为认知功能衰退的中医药干预提供新思路，为肝主疏泄和七情内伤赋予新认识，为中医衰老理论增添新内涵。

结论摘要：

人口老龄化进程加快使伴随增龄而至的认知功能障碍在疾病谱中所占的比例愈来愈重，给社会和家庭造成巨大压力。 本课题以肝主疏泄调畅情志理论为指导，围绕衰老及认知老化的成因与机理，通过对不同神经质水平的正常人群、轻度认知障碍（MCI）患者和动物实验多层面研究，观察长期负性情绪积累对正常人群衰老进程中认知功能的影响及疏肝解郁方药对MCI的干预效果。利用功能磁共振成像（fMRI）和事件相关电位（ERP）技术探讨情志内伤所致认知功能衰退的神经影像学特征及中药干预前后的变化，并结合动物实验研究从神经可塑性、表观遗传调节、信号转导通路等多维度阐释情志致衰机制。 正常人群研究发现，长期负性情绪积累的正常中老年人在工作生活中易处于情绪应激状态，衰老及脑老化进程有所加快，流体智力水平和认知加工速率下降，对无关信息的干扰抑制能力降低，从而影响对认知资源的合理分配。提示长期情志不畅、疏泄失职是加速衰老进程中认知功能衰退的重要原因之一。 临床研究发现，疏肝法能够改善肝郁型MCI患者的抑郁和焦虑情绪、肝气郁结症状和认知功能，其机制可能与恢复HPA轴功能状态和减轻组织氧化损伤有关。ERP和fMRI分析表明，疏肝法的临床疗效机制可能与其改善注意力朝向困难、减轻左海马区神经元轴突损伤、提高左侧颞上回和颞中回的兴奋性有关。 动物实验研究方面，从行为学、形态学和认知功能等多角度发现了长期负性情绪应激加速脑老化的证据。其作用机制可能与神经内分泌、钙/钙调蛋白通路、表观遗传学、端粒和端粒酶等有关，具体表现为长期负性情绪应激可使脑老化模型大鼠HPA轴功能持续亢进；神经元NR2B基因和BDNF基因启动子区CpG甲基化程度及DNA甲基化转移酶活性增高；激活钙/钙调蛋白通路引发Ca2＋超载，导致神经细胞毒性损伤和功能障碍。 综上，我们提出的“肝郁致衰”科学假说得到了正常人群病因研究、MCI临床研究、动物实验机制探讨研究的共同支持和验证，为肝主疏泄赋予新认识，为从肝缓衰策略提供新依据，为中医衰老理论增添新内涵。