中文摘要：

线粒体DNA(mtDNA)遗传变异在长寿的发生中起重要作用，但具体机制不明。本研究拟在前期建立多地区大样本长寿标本库及线粒体单倍群影响长寿(PLoS ONE, 2009,4:e6423)发现基础上，系统探索mtDNA全基因组稀有、少见及常见变异在长寿中的作用（约5000例）。我们将进行三阶段研究，阶段一在长寿乡之一-如皋的汉族极端长寿（≥95岁）、老年对照（60-69岁）和中年对照（40-49岁）及长寿者子二代中用新一代Solexa测序平台进行线粒体全基因组测序（约1.65万bp），筛查、描述和比较点突变、缺失突变等特征。阶段二对较高频变异在如皋人群中进行扩大样本基因分型和同长寿的关联研究，并建立长寿风险预测模型及确定长寿亚表型的遗传信号。阶段三在临沂极端长寿及对照和泰州队列早亡组及对照中验证和对比分析前两阶段的发现。本研究可为探索长寿有利"因子"，提高对长寿发生机制的认识提供思路。

结论摘要：

线粒体DNA(mtDNA)遗传变异在长寿的发生中起重要作用，但具体机制不明。本项目系统探索了mtDNA全基因组稀有、少见及常见变异在长寿中的作用。我们在极端长寿（≥95岁）、60-69岁老年对照、40-49岁对照用新一代Solexa测序平台进行线粒体全基因组测序（约1.65万bp）。我们构建了一棵高分辨率线粒体遗传系统发生树。根据高分辨率mtDNA系统发生树，我们定义了1680个私有突变。我们以线粒体基因组的13个蛋白编码基因、tRNA基因、2个rRNA基因为或以4个线粒体复合物单位，比较1680个私有突变中非同突变或功能突变在极端长寿组和对照组中分布差异，发现女性长寿个体的COX1基因的非同义突变富集。我们发现M9单倍群在长寿间及对照组间分布差异显著。我们筛出T3394C，A1041G，T14308C ，A153G，G11447A，G12561A，T789C以及C6386T等多个点突变与如皋人群长寿关联，发现M9单倍群里的特征突变T3394C作为回复突变显著高频出现于对照样本中。我们发现两个百岁老人富集的新亚单倍群，命名为A4h和R11a1a1a。发现两个长寿极端个体携带有ATP8-6bp罕见缺失。以上结果发表在美国衰老学会官方期刊《AGE》上。我们进行了约1800例70-84岁老人流行病学调查，结合≥95岁极端长寿及60-69岁老年对照标本，构建了虚弱指数（45个健康缺陷），测量了血浆炎症标志物C反应蛋白（CRP），分析它们对预后（跌倒、住院）的影响，同时探索了CRP基因、APOA5基因等遗传变异对CRP、甘油三酯、虚弱等长寿亚表型的贡献。我们发现CRP 基因多态rs1205和rs3093059同CRP水平显著相关(β=0.113 和 0.222, p<0.001)。每拷贝的SNP rs1205 C等位基因增加1.23倍共病风险 (95% CI: 1.07？1.41)。APOA5基因rs662799 同甘油三酯相关 (β=0.301,p<0.001), F statistic=95.3 ， R2=0.040。MR分析显示遗传预测的TG不降低长寿的风险，而TG在衰老人群中同虚弱指数相关(β=0.007, p=0.001)。