中文摘要：

恶性肿瘤治疗效果差仍是一重大医学问题。其主要原因之一是人们对肿瘤细胞凋亡仍缺乏足够的认识。TRAIL是可特异诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞无伤害的细胞因子。对TRAIL的研究，特别是TRAIL治疗抗性的研究，有助于认识肿瘤细胞凋亡。虽然多种抗凋亡蛋白，如Mcl-1、Akt等，参与肿瘤对TRAIL的抗性。但目前对其深层的分子机制，特别是抑癌基因失活在其中的作用，尚不清楚。DLC-1是在人非小细胞肺癌中发生高频失活的抑癌基因。我们前期研究发现，DLC-1可增加非小细胞肺癌对TRAIL的敏感性，并提出DLC-1可通过抑制Akt信号通路活性，上调DR5而介导TRAIL诱导凋亡的假说。为此，我们将在TRAIL诱导肺癌细胞凋亡过程中，分析DLC-1信号通路与不同抗凋亡信号通路之间的关系，并结合基因组学分析，希望揭示新的TRAIL诱导凋亡机制，和发现新的调控其功能的关键蛋白，以此为基础解决肿瘤治疗问题。

结论摘要：

本研究项目揭示了DLC-1抑癌基因参与介导TRAIL诱导NSCLC细胞的凋亡过程，并且发现DLC-1基因的这一功能与其抑制Akt信号通路活性，进而上调死亡受体DR5的表达和促凋亡功能相关联；同时还发现Mcl-1和Akt是预测TRAIL和蛋白酶体抑制剂诱导肿瘤细胞发生完全凋亡的标志蛋白。另外，通过全基因组表达谱分析发现，NSCLC细胞中，DLC-1基因与50个以上的基因表达相关联，这些基因参与细胞分裂、Rho蛋白调控、泛素-蛋白酶体活性、细胞分化、细胞转移等不同细胞生物学功能；DLC-1可抑制由TGF-beta1诱导上调的肿瘤干细胞表面标志蛋白CD105，并抑制由其上调所发生的肿瘤细胞转移；DLC-1可抑制与肿瘤细胞微环境密切相关的间充质干细胞的免疫调控功能，进而参与抑制肿瘤细胞的免疫逃逸机制，并且这一功能是通过抑制Notch1信号通路来实现的。所有这些，极大地丰富了对DLC-1抑癌基因功能的认识，并揭示出了多个与NSCLC癌变相关的新的分子细胞机制。整个研究项目从立题、执行、演进到完成，提出了高于本项目支持力度相应的新的肿瘤基础理论成果和以研究论文为主要形式的科研产出。该项研究为将来相关的基础理论研究和应用研究提出了新思路。另外，本项目经费得到了合理使用，项目的完成也达到了锻炼团队、培养人才的目的。