中文摘要：

器官移植排异是新的重大疾病，其关键是血管排异反应（AVR），内质网应激（ECR）对AVR的调节机制是急待阐明的重大科学问题。我们发现应激蛋白血红素加氧酶-1(HO-1)介导IL-10的抗AVR作用；蛋白糖基化异常诱导ECR；过度应激损伤血管内皮细胞(EC)和内皮祖细胞(EPC)，HO-1保护EC和EPC。据此，我们从HO-1依赖性EC和EPC内ECR出发，观察移植肾EC和循环EPC的ECR水平和HO-1含量以及两者的关系对肾AVR的影响；用RNA干扰和转基因改变移植肾EC和EPC内HO-1或ECR蛋白表达，研究不同ECR蛋白和HO-1依赖性ECR对AVR的调节；探讨蛋白糖基化对HO-1依赖性ECR的影响；研究HO-1依赖性ECR在经典和新型抗肾AVR治疗中的作用。以开创器官移植ECR新领域，揭示ECR参与AVR的机制，阐明HO-1与ECR的关系以及对肾AVR的调节，为防治AVR提供新策略。

结论摘要：

慢性器官移植排异是新的重大疾病，其关键是血管排异反应。内质网应激是多种参与血管排异反应的因素如手术、免疫、缺血、氧化、高血糖等引起的应激反应的综合表现，因而内质网应激对血管排异反应的调节机制是急待阐明的重大科学问题。本项目在前期研究发现内质网应激蛋白(包括血红素氧合酶-1和经典的内质网应激蛋白)与慢性血管排异反应密切相关的基础上，探讨移植肾血管内皮细胞、循环内皮祖细胞和具有分化为血管内皮细胞潜力的干细胞内的血红素氧合酶-1(HO-1)和内质网应激蛋白在移植肾慢性血管排异反应中的作用及其机制。通过基因敲除和大鼠尾静脉注射外源性血管内皮细胞以及可在体内分化为血管内皮细胞的间充质量干细胞（MSC）和诱导性多能干细胞（ｉＰＳ）等方法，证实HO-1对同种异基因移植肾的存活至关重要，HO-1基因敲除纯合子小鼠所有移植肾都不能存活，细胞治疗减轻慢性肾移植排异的作用依赖于HO-1；阐明了阐明经典抗肾移植排异反应药物环孢素A（CSA）导致肾血管内皮细胞损伤的新机制，发现CSA通过氧化应激激活内质网应激反应，肾血管内皮细胞和MSC细胞内保护酶HO-1在整个过程中都是升高的，而保护性内质网应激分子GRP78主要在低浓度CSA刺激和早期内质网应激时升高，但高浓度和长期的CSA刺激时以具有促细胞凋亡作用的内质网应激分子IRE1、XPB1通路升高为主，阻断氧化应激可防止损害性内质网应激，恢复细胞活力,抑制内质网应激蛋白合成可显著减轻CSA引起的细胞损害,证明内质网应激蛋白在高浓度和长期的CSA刺激引起的细胞损伤中起重要作用；发现合适剂量的ＭＳＣ和ｉＰＳ对肾移植和肾移植相关性损伤如肾缺血再灌注损伤和移植血管具有保护作用， MCP-1预处理MSC能增强其治疗作用，MCP-1的增强作用可被内质网应激蛋白CHOP或者ATF6的siRNA所阻断；发现HO-1、内质网应激蛋白ATF-6和CHOP在IL-10转基因和/或CD3+ 、CD4+ 、CD4+ CD25+ 双阳性T细胞治疗肾移植慢性排斥反应中，与移植肾排异反应程度呈负相关；发现HO-1是CHOP和ATF-6的上游分子，CHOP和ATF6有相互代偿性调节作用。总之，本项目系统研究了内质网应激在肾移植排异反应发生和治疗中的作用，在此基础上发展出新的治疗策略。