中文摘要：

探明环境污染物镉对作为免疫反应上游调制器的树突状细胞(DCs)功能的影响及其调控机制是早期预防其免疫毒性的关键。本研究采用有机镉(CdMT)并与无机镉(CdCl2)比较，作用于细胞因子诱导的单核细胞源性DCs和RNA干扰(RNAi)靶向介导MT和/或NF-kB表达沉默的DCs建立模型；动态观察细胞形态学和特征表型的变化以及细胞转归，检测其诱导初始T细胞增殖、细胞因子分泌、化学因子受体表达和Th1/Th2极化反应，阐明镉对DCs诱导活化及其免疫功能的影响；进而检测靶作用细胞内金属硫蛋白(MT)诱导合成、可调控的核因子-kappaB(NF-kB)活化、下游受控的环氧合酶-2(COX-2)及其产物前列腺素E2(PGE2)表达，阐明镉经由诱导MT影响NF-kB信号途径调控DCs转归和免疫活性的分子机制。为筛选镉免疫毒性的敏感分子靶标和探讨靶向该信号传导为特征的RNAi干预措施提供方法和依据。

结论摘要：

本课题以探明环境化学物对免疫调控细胞功能的影响和潜在的信号调控机制及其与相关基因易感性的关系为目标。(1)首次采用CdCl2作用于人树突状细胞(DCs)，进行未成熟和成熟DCs比较，研究对象具有明显特色，为上游免疫调控细胞的功能研究提供模型。结果证明了镉通过改变DC的存活和表型而影响下游细胞极化和反应，从而抑制细胞免疫功能活性，对完善镉免疫毒性具有理论创新性。(2)DCs细胞内可调控的NF-kB信号系统研究，表明COX-2及PGE2表达上调，提示了镉经由该途径的级联反应调控DCs毒性和介导免疫抑制的信号转导机制。(3)在国内首先将与环境因素诱导细胞毒性相关基因的表达干预和启动子区多态性的功能分析应用于本课题，观察了镉诱导细胞毒性与代谢酶GSTP1基因表达、金属硫蛋白(MT)基因靶向干预的关系，筛查出的COX-2基因启动子区3个SNPs可影响NF-kB结合活性和对转录活性的调控，证实了DNA损伤中ERCC6启动子区-6530G>C的SNP导致转录因子结合活性改变和与致癌作用有关。在这些结果依据基础上创新性地提出"相关基因易感性-NFkB信号-细胞功能调控"的分子机制，具有实际应用价值。