中文摘要：

高血压导致的心脏纤维化目前尚无有效防治措施。研究表明，高血压病程中，激活的炎症细胞特别是T细胞参与高血压引起的心脏纤维化，但高血压激活T细胞的分子机制不明。我们的前期研究发现血压升高可激活转录调节因子Egr-1(Early growth response-1)。进一步发现Egr-1基因敲除可抑制血管紧张素II(Ang II)灌注导致的心脏纤维化。本课题拟应用Egr-1和Ang II受体I型（AT1R）基因敲除小鼠，采用Ang II灌注和主动脉缩窄术致心脏纤维化模型及体外纳米纤维三维共培养体系，结合分子生物学和细胞生物学、流式检测技术(检测浸润巨噬细胞类型)、病理学观察等技术，明确Ang II/压力后负荷通过AT1受体激活Egr-1，调节辅助性T细胞分化（Th1/2），进而调控巨噬细胞分化(M1/M2)，参与心脏纤维化形成得分子机制，以期为临床预防及治疗高血压导致的心脏纤维化提供潜在靶点。

结论摘要：

高血压引起心脏损伤，心肌纤维化是其重要病理表现。高血压发病过程中，过度活化的肾素-血管紧张素系统，尤其是血管紧张素II，是主要的促纤维化因子。炎症反应是多种器官及组织纤维化的核心机制，血管紧张素II灌注也可以明显引起心脏组织中过度的炎症反应，包括炎症细胞的浸润及炎症因子的分泌等，引起肌成纤维细胞的过度累积，导致纤维化。但这一过程中炎症如何起始及炎症细胞功能如何被调控等机制都不完全清楚。本课题通过血管紧张素II微量泵灌注建立高血压心脏损伤模型，在此青年基金的资助下， 我们发现1）升高的血管紧张素II及其引起的迅速血压升高，可以在几分钟内激活循环中的血小板，引起血小板-白细胞聚合体的形成，启动炎症反应，且在血管紧张素II微量泵灌注模型中给予抗血小板药物氯吡格雷，可以明显抑制心脏炎症及损伤，文章，以主持人为第一作者，在2013年发表于Cardiovascular Drugs and Therapy；2）发现血小板介导起始的单核巨噬细胞浸润入心脏组织中，会发生细胞自噬，进而限制活性氧的产生及过度的炎症反应。而敲除自噬相关基因Atg5（Autophagy related gene-5，Atg5）则减少巨噬细胞自噬，增加活性氧产生，导致过度的炎症反应和纤维化，文章以主持人为共同作者，于2014年发表于Free Radical Biology and Medicine；3）转录因子Egr-1(Early growth response factor-1，Egr-1)可以直接被血管紧张素II及压力激活，转录调控自噬相关基因LC3B，而Egr-1基因敲除通过减少巨噬细胞自噬，增加活性氧，促进过度的炎症反应及严重的心脏损伤，文章已投稿；4）脂肪因子脂联素可以促进血管紧张素II灌注后的巨噬细胞自噬，发挥心脏保护作用；而敲除脂联素可以抑制血管紧张素II刺激后的巨噬细胞自噬，引起过度的炎症及心脏损伤，文章以主持人为共同第一作者，于2014年发表在Endocrinology；5）发现细胞间粘附分子-1（Intercellular adhesion molecular-1, ICAM-1）参与高血压心脏损伤，基因敲除ICAM-1可以加重血管紧张素II灌注引起的心脏炎症和纤维化，发表在中国分子心脏病杂志；综上所述，在本青年基金课题资助下，研究了在血管紧张素II灌注模拟的高血压心脏损伤过程中的炎症