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新的家族性房颤致病基因的定位克隆与功能研究
  • 项目名称：新的家族性房颤致病基因的定位克隆与功能研究
  • 项目类别：面上项目
  • 批准号：81070153
  • 申请代码：H0205
  • 项目来源：国家自然科学基金
  • 研究期限：2011-01-01-2013-12-31
  • 项目负责人：杨奕清
  • 负责人职称：研究员
  • 依托单位：上海交通大学
  • 批准年度：2010
中文摘要：

心房颤动是临床上最常见的心律失常，可显著增加患者的病残率和病死率，遗传缺陷是其发生的重要原因之一。本研究拟在已经初步建立并将继续得到充实的家族性房颤遗传资源库的基础上，借助生物信息学、临床医学及分子遗传学等知识, 遴选候选基因直接进行PCR-测序筛查,或通过微卫星标记全基因组扫描、基因分型和连锁分析先进行基因定位，再通过区域候选基因分析或结构特征分析及外显子捕获等方法确定候选或克隆新的基因并对其进行测序筛查，以期发现新的家族性房颤致病基因。将该基因亚克隆到适当的表达载体，转染工具细胞，应用膜片钳或其它适当方法研究突变蛋白的功能特性，借助激光共聚焦显微镜等分析突变蛋白的胞浆运输和亚细胞定位情况，在细胞水平揭示该基因的致病机制；通过显微注射受精卵建立转基因动物模型，在整体水平研究该基因的作用机制。这不仅有助于房颤的预防咨询、早期诊断和基因特异性治疗，也将为研发治疗房颤的特效药物提供新的靶标。

中文主题词： 房颤；遗传学；分子机制；；
英文摘要：

Atrial fibrillation；genetics；molecular mechanism；；

英文主题词： Atrial fibrillation；genetics；molecular mechanism；；
结论摘要：

遗传缺陷是特发性房颤的重要病因。本研究运用定位候选基因策略，识别出了一个新的家族性长QT综合症合并房颤致病基因Kir3.4。Kir3.4基因G387R 突变使Kir3.4编码的离子通道蛋白的胞内运输和亚细胞分布异常，致使心肌细胞膜上的G蛋白门控钾离子通道数量显著减少，IKAch电流显著减小，使心肌细胞复极延长，从而导致QT延长和房颤。运用直接候选基因策略，识别出了多个新的房颤致病基因，包括GATA4、GATA5、GATA6、NKX2-5和PITX2c。功能分析显示这些基因的功能缺失性突变可以导致房颤。这些基因均编码心脏转录因子，在心血管发育方面具有重要作用。因此，本项目研究人员在先天性心脏病患者筛查这些基因，结果发现这些基因的功能缺失性突变可以导致多种类型的先天性心脏病，包括房间隔缺损、室间隔缺损和法洛四联症等。这些研究结果表明部分房颤与先天性心脏病具有共同的遗传学基础。另外还发现，GATA4基因功能缺失性突变不仅可以导致房颤，也可以导致扩张型心肌病。此外，还发现了一个新的房颤相关基因SCN4B，该基因编码4型钠离子通道β亚单位，可与SCN5A基因编码的钠离子通道α亚单位构成钠离子通道，产生除极电流。这些研究发现不仅揭示了房颤新的分子机制，也有助于房颤的早期预防、危险分层、预后评估和等位基因特异性治疗。

成果综合统计
成果类型
数量
  • 期刊论文
  • 会议论文
  • 专利
  • 获奖
  • 著作
  • 36
  • 0
  • 0
  • 0
  • 0
期刊论文
GATA5 loss-of-function mutations underlie tetralogy of Fallot
A novel GATA4 mutation responsible for congenital ventricular septal defects
Involvement of a novel GATA4 mutation in atrial septal defects
Novel GATA5 loss-of-function mutations underlie familial atrial fibrillation
Prevalence and spectrum of Nkx2.5 mutations associated with idiopathic atrial fibrillation
A novel NKX2.5 loss-of-function mutation responsible for familial atrial fibrillation
Prevalence and spectrum of GJA5 mutations associated with lone atrial fibrillation
Novel Germline GJA5/Connexin40 Mutations Associated with Lone Atrial Fibrillation Impair Gap Junctio
A novel PITX2c loss-of-function mutation underlies lone atrial fibrillation
Prevalence and spectrum of PITX2c mutations associated with familial atrial fibrillation
GATA4 loss-of-function mutations underlie familial tetralogy of Fallot
Novel GATA6 loss-of-function mutation responsible for familial atrial fibrillation
Novel GATA4 mutations in patients with congenital ventricular septal defects
A novel GATA5 loss-of-function mutation underlies lone atrial fibrillation.
Somatic mutations in the GATA6 gene underlie sporadic tetralogy of Fallot
Novel NKX2-5 mutations responsible for congenital heart disease
Mutations of the SCN4B-encoded sodium channel beta 4 subunit in familial atrial fibrillation
Prevalence and spectrum of GATA5 mutations associated with congenital heart disease
GATA5 Loss-of-Function Mutation Responsible for the Congenital Ventriculoseptal Defect
GATA4 loss-of-function mutation underlies familiai dilated cardiomyopathy
A novel NKX2-5 mutation in familial ventricular septal defect
GATA4 loss-of-function mutations in familial atrial fibrillation
Novel GATA4 mutations in lone atrial fibrillation
Mutational spectrum of the GATA5 gene associated with familial atrial fibrillation.
GATA6 loss-of-function mutation in atrial fibrillation
Mutation spectrum of the GATA4 gene in patients with idiopathic atrial fibrillation
Novel GATA6 mutations associated with congenital ventricular septal defect or tetralogy of Fallot
Prevalence and spectrum of GATA6 mutations associated with familial atrial fibrillation
A novel GATA6 mutation associated with congenital ventricular septal defect
A novel GATA4 loss-of-function mutation associated with congenital ventricular septal defect
PITX2c loss-of-function mutations responsible for congenital atrial septal defects
Prevalence and spectrum of PITX2c mutations associated with congenital heart disease
孤立性房颤相关SCN4B基因突变谱分析
缝隙连接蛋白40与心房颤动的关系
心脏转录因子GATA4与心房颤动的关系
先天性房间隔缺损相关GATA6基因新突变的识别
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