中文摘要：

以阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease,简称AD）为代表的老年痴呆症，是目前世界范围内老年人口健康的最大威胁之一。tau蛋白分子在神经细胞内异常聚集，形成"成对螺旋样细丝( PHF)"是阿尔茨海默病最关键的病理特征。 本申请项目拟用现代结构分析方法，研究tau蛋白分子在不同状态下（溶解状态、PHF聚集状态）的肽链构象情况。以超分子相互作用的化学模型，从分子、亚分子的层次揭示对聚集过程起决定性作用的tau肽链上可能存在的关键位段，以及关键位段间可能的相互识别关系、作用力的性质；tau蛋白聚集反应的化学动力学机理；小分子物质对tau蛋白肽链关键位段（受体）的作用规律，进而寻找能阻止tau蛋白异常聚集的小分子物质，为今后治疗AD的药物设计与开发，提供前体物质和新思路。

结论摘要：

以阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease,简称AD）为代表的老年痴呆症，是目前世界范围内老年人口健康的最大威胁之一。tau蛋白分子在神经细胞内异常聚集，形成"成对螺旋样细丝( PHF)"是阿尔茨海默病最关键的病理特征。 经3年期按计划书的要点执行各项研究工作，本项目已达到计划书的预期目标。具体结果可概括为从分子、亚分子的层次揭示了 tau蛋白异常聚集的分子作用机制及其化学动力学机理；探明了对聚集过程起决定性作用的tau肽链上的"关键位段"是微管结合域的第3重复单元；通过CD、Raman等现代结构分析方法，证实在溶液状态下tau蛋白分子片断肽链构象情况及其在外力诱导下的构象变异规律。研究了小分子物质（主要是一些有机药物分子如槲皮素、白藜芦醇等）及金属离子（如Cd、Al、Cu、Hg等）对tau蛋白肽链关键位段（受体）的作用规律；在此基础上初步筛选出能阻止tau蛋白异常聚集的一些小分子物质，为今后治疗AD的药物设计与开发，提供前体物质和新思路。