中文摘要：

精神分裂症具有患病率高、致残率高、复发率高、预后不佳等特点，严重影响了我国人口健康和经济发展。认知障碍是精神分裂症的核心症状之一，而认知功能则是一个重要的疗效和社会功能转归预测的指标。既往我们通过大样本流行病学调查已经证实出生前营养缺乏会显著增加成年后精神分裂症的发病风险，此次立项我们通过低蛋白及卡路里饮食限制诱导饥荒孕鼠，测定及评价饥荒孕鼠后代，确实发现存在出生前营养不良成年大鼠模型的社会性接触行为及空间性工作学习记忆等出现障碍。目前拟利用Micro-PET/CT显像，检测其不同脑功能区的血流灌注和糖代谢的变化，以及特征性神经受体的密度、结合力及摄取能力改变。结合遗传学/表观遗传学/蛋白质组学和/或转录水平实验揭示出生前营养不良导致成年后认知障碍的分子机制，从而为精神分裂症发病机制的揭示，以及预防与控制、早期诊断与治疗提供重要的理论基础。

结论摘要：

精神疾病是严重的世界公共健康问题，造成全球疾病负担的13%，是在生物学、心理学和环境因素影响下，大脑发生病理学改变，出现功能失调或紊乱，导致情感、思维、认知和行为等精神活动障碍的一类复杂疾病。精神分裂症患者主要表现为基本个性改变，思维、情感、认知和行为出现障碍，精神活动与外部环境不协调，其发生由多种因素影响导致，具有高度的遗传性。本项目中我们研究了精神分裂症易感基因DGCR8在神经发育和精神分裂症相关行为学表型中的作用。DGCR8的最主要的功能是参与microRNA的合成。miRNA系统参与多种生理和病理活动，比如发育时空模式调节、细胞分化潜能、细胞信号转导、心血管疾病和癌症发生，同时也有研究指出miRNA系统在精神分裂症发生中的重要作用。我们的研究发现在中国汉族人群中DGCR8基因的rs3757位点与精神分裂症存在关联，并且发现该位点能够影响基因的表达。在我们的研究中，我们在小鼠模型中研究了Dgcr8在神经发育中的作用，发现在过表达Dgcr8会导致皮层神经元迁移延迟。另外，我们通过慢病毒注射的手段上调成年小鼠脑中Dgcr8表达，发现该小鼠模型出现抑郁、焦虑和感觉门控失调等行为学表型。我们的研究说明Dgcr8对胚胎期神经元迁移有着重要的作用，同时Dgcr8表达异常会导致精神分裂症相关行为学表型的产生，我们分别从神经生物学和分子遗传学方面对精神疾病的发病因素进行了探讨。通过对小鼠Dgcr8基因功能的研究我们发现Dgcr8对小鼠的神经发育和成年行为学表型产生影响；此外，通过一系列关联分析，我们发现在汉族人群中多个基因与精神疾病存在关联，为后续工作奠定了基础。总之，我们的研究为精神疾病的发病机制以及诊断、治疗提供了有意义的线索。