中文摘要：

过度磷酸化的 tau 是AD 脑中神经纤维缠结的主要成分。正常成人脑中，含有由单一基因编码通过可变剪接产生的六种tau 变异体。外显子10 的编码决定tau 是含3 个或4 个微管结合重复序列（3R、4R）。正常人脑表达等量的3R-tau 和4R-tau。在某些FTDP-17 患者脑中，tau 基因突变引起外显子10 编码改变，导致4R/3R≠1 而致病。因此正确的外显子10 剪接调控非常重要。剪接因子ASF在此调控中起十分重要的作用，其活性受磷酸化调节。在此研究中,我们从细胞和整体动物水平研究发现PKA-Cα, 与SF2/ASF的RRM结构域相互作用，磷酸化ASF，增强ASF 促进的tau 外显子10 的编码；PKA-Cα在AD病人脑中由于Calpain I的过度激活而水解，其活性降低，与AD患者脑中3R-tau/4R-tau 的比率的升高呈很好的负相关,后者可能加重AD患者脑中tau蛋白的病理性改变及神经退行性病变。此课题的完成为AD等与tau蛋白可变剪接相关的神经退行性病变的治疗提供有价值的分子依据。