中文摘要：

多囊卵巢综合征（PCOS）是以雄激素过多和排卵异常为特征的一组常见内分泌代谢疾病。除引起无排卵及不孕外，糖脂代谢紊乱、高血压及心血管疾病的远期风险较正常女性明显增高。下丘脑-垂体-肾上腺轴的敏感性或过度反应性被认为是PCOS患者体内雄激素产生过多的重要机制。我们的研究已发现CYP21A2基因启动子区变异与PCOS患者肾上腺对ACTH高反应性密切相关，预示其可能为这一亚型PCOS患者雄激素过多的遗传学基础。本项目将运用多种分子生物学及生物信息学方法，进一步探讨该基因启动子区域变异对基因转录活性及相关转录因子调控的具体机制，并在临床层面探讨小剂量糖皮质激素在不同基因型分组PCOS患者的临床干预效果。这一研究不仅有助于阐明PCOS肾上腺源性高雄激素的发病机制，对PCOS这一多因素异质性疾病的病理生理过程及临床个体化治疗，都有重要的实践和指导意义。

结论摘要：

多囊卵巢综合征（PCOS）是以雄激素过多和排卵异常为特征的一组常见内分泌代谢疾病。除引起无排卵及不孕外，糖脂代谢紊乱、高血压及心血管疾病的远期风险较正常女性明显增高。下丘脑-垂体-肾上腺轴的敏感性或过度反应性被认为是PCOS患者体内雄激素产生过多的重要机制。研究提示，约20-50%的PCOS患者表现为肾上腺源性雄激素产生过多。事实上，PCOS是一种多因素异质性疾病，肾上腺高雄激素血症患者代表PCOS的一个不同亚型。我们的研究发现，ACTH兴奋试验后17OHP及DHEAS水平能够用于区分PCOS患者中肾上腺产生雄激素增多的亚型。进一步研究发现，CYP21A2基因启动子区变异是PCOS患者肾上腺对ACTH高反应性的遗传学基础。本项目还运用多种分子生物学及生物信息学方法，证实CYP21A2基因启动子区-535位点变异可影响相关转录因子的结合，导致基因转录活性增强，引起肾上腺源性雄激素的产生增加。本研究还发现糖皮质激素可能通过作用于启动子区的糖皮质激素受体反应元件，进而抑制其转录活性，从而揭示其治疗PCOS的可能分子机理；并在临床层面探讨小剂量糖皮质激素治疗PCOS患者的临床干预效果，发现其能够改善患者月经紊乱和降低体内雄性激素水平。这一研究不仅有助于阐明PCOS肾上腺源性高雄激素的发病机制，对PCOS这一多因素异质性疾病的病理生理过程及临床个体化治疗，都有重要的实践和指导意义。本项目目前共发表SCI论文3篇，基本达到预期研究目标。