中文摘要：

研究前列腺癌转移的调控是前列腺癌治疗的重要课题。FOXO1是肿瘤抑制基因，但其在前列腺癌转移中的作用未见报道。MEKK1在肿瘤转移中已有报道，但其下游蛋白尚不清楚。前期工作发现MEKK1可磷酸化FOXO1使其活性下降。本项目研究MEKK1与FOXO1在前列腺癌转移中的作用及其关系，并从磷酸化使FOXO1核易位、DNA结合能力变化探讨MEKK1抑制FOXO1活性的机理。细胞、动物层面比较野生型FOXO1及其磷酸化位点突变体对前列腺癌转移的影响，探讨MEKK1磷酸化FOXO1在前列腺癌转移中的作用。采用cDNA microarray和real-time RT-PCR 研究野生型FOXO1及其磷酸化位点突变体对肿瘤转移相关基因表达的影响，阐明MEKK1调控FOXO1肿瘤转移机理。本项目阐明MEKK1－FOXO1信号通路在前列腺癌转移中的作用，为寻找新的药物作用靶点及开发抗肿瘤药物提供理论基础。

结论摘要：

研究前列腺癌转移的调控是前列腺癌治疗的重要课题。FOXO1是肿瘤抑制基因，但其在前列腺癌转移中的作用未见报道。MEKK1在肿瘤转移中已有报道，但其下游蛋白尚不清楚。本项目从Co-IP和GST-pull down等试验发现MEKK1可与FOXO1直接相互作用，且通过MALDI-TOF-MS和体外激酶分析方法确定MEKK1可磷酸化FOXO1并确定磷酸化位点。MEKK1磷酸化FOXO1可下调FOXO1转录活性及FOXO1下游靶基因Bim和p27的表达水平。通过细胞划痕试验和Trans-well小室试验发现FOXO1磷酸化位点突变体可增加FOXO1对前列腺癌细胞迁移和侵袭的抑制作用。本项目阐明MEKK1－FOXO1信号通路在前列腺癌转移中的作用，为寻找新的药物作用靶点及开发抗肿瘤药物提供理论基础。发表SCI论文2篇，另有2篇正在投稿中。培养硕士、博士研究生7人。