中文摘要：

前期的研究表明ZBP1能抑制乳腺肿瘤细胞的迁移和侵袭。我们推断，ZBP1拥有这种抑制能力的一个重要分子机制就是通过对其目标mRNA的有效调控。为了证明ZBP1对mRNA的调控与抑制肿瘤细胞转移的相关联系，我们将阐明ZBP1对影响细胞间粘联和细胞迁移的5个目标mRNA在定位，翻译和稳定性方面的调控作用，以及这种调控对乳腺癌细胞极性，细胞间粘连和细胞侵袭行为的影响；其次探讨ZBP1和mRNA的作用机制，从分子水平上鉴定目标mRNA同ZBP1结合的顺式调控元件（cis-elements），并且在细胞内明确ZBP1-mRNA相互作用对抑制细胞侵袭行为的重要性；最终分别应用人乳腺癌细胞株和人新鲜乳腺肿瘤组织构建人异种移植瘤（xenograft）的小鼠模型，进一步研究ZBP1对抑制人乳腺肿瘤扩散转移的作用，为揭示ZBP1抑制乳腺肿瘤细胞侵袭的机制提供科学和实验依据。

结论摘要：

本课题的总体目标是探讨ZBP1对其目标mRNA的调控机制及该机制对乳腺肿瘤生长转移的影响。我们首先在乳腺癌细胞中研究ZBP1对细胞侵袭、迁移等行为的影响。在前期的研究中，我们发现ZBP1能选择性的与细胞粘连，细胞极性和细胞迁移相关的mRNA结合并影响它们在细胞内的定位和翻译。这些mRNA包括E-cadherin mRNA，β-actin mRNA等。我们主要研究了ZBP1对上述mRNA在细胞内的定位表达和翻译的作用机制。结果表明ZBP1对其目标mRNA的调控改变了细胞的极性和运动能力，从而抑制了乳腺癌细胞移动侵袭。该研究成果已在2012年发表在“J. Cell Science” 上（IF 6.25）。在上述实验的同时，我们发现了和ZBP1相互作用的微管驱动蛋白KIF11。细胞内KIF11和ZBP1的相互作用能有效的运输受ZBP1调控的mRNA，从而保证了它们的定位和在细胞特定区间的翻译。阻断KIF11和ZBP1的相互作用影响了这些mRNA 的运输，对细胞极性形成和移动产生影响。该论文已选写完成并投稿。我们然后开展了ZBP1抑制人乳腺肿瘤转移的体内研究。我们将人MDA231/ZBP1-GFP和MDA231/GFP两个细胞株分别注射到Scid/Scid免疫缺陷型小鼠乳房组织的脂肪垫部位使其产生移植廇并进行了ZBP1抑制肿瘤生长和转移的研究。实验结果显示，ZBP1无论在体内或体外都能抑制肿瘤细胞的生长。更有意思的是，ZBP1的表达明显的抑制了乳腺肿瘤对肺的转移和极大的减低了转移的严重程度。我们分别从两组移植廇中提取了总RNA并利用mRNA芯片技术分析了它们各自的基因表达。我们发现许多和肿瘤生长，肿瘤转移有关的基因的表达在两组肿瘤中产生明显的差异。进一步的研究发现ZBP1能相当广泛的抑制那些与肿瘤生长和转移相关的基因的表达。这些结果显示，ZBP1之所以具有抑制乳腺肿瘤生长和转移的能力可能是通过对其目标基因的调控。有关数据正在整理，论文也在选写之中。为了更好的从临床角度探讨ZBP1对人乳腺肿瘤的作用机制，我们将人乳腺肿瘤新鲜组织移植到鼠乳房组织，开始建立人乳腺移植瘤动物模型。实验结果与预期相符，相关方法和数据在整理之中。该模型的建立不但能用于进一步研究ZBP1抑制乳腺肿瘤生长和转移的机制，也为今后其它科研和临床治疗乳腺肿瘤提供了一个平台，有助于发现抑制肿瘤转移的新手段