中文摘要：

滤泡辅助T 细胞(Tfh)是新近发现的一种CD4+ 辅助性T 细胞亚群，通过其表达的免疫分子(ICOS和IL-21等)辅助B细胞参与体液免疫。Tfh细胞相关分子表达增高可能与某些自身免疫性疾病有关。肿瘤坏死因子样配体1A (TL1A)是属于肿瘤坏死因子超家族成员15的一个新型细胞因子，通过与其受体-死亡受体3 (DR3)相互作用为T细胞活化提供第二信号，在类风湿关节炎(RA)发病中起到重要作用。我们前期研究发现，TL1A在RA患者中表达增高，并能诱导RA外周血 Th1和Th17细胞增殖分化。在前期工作基础上，本课题将进一步探讨TL1A等细胞因子能否诱导Tfh细胞增殖分化及其机制，同时分析TL1A诱导Tfh增殖分化在RA 发病中的作用。研究TL1A和T细胞亚群之间的关系，对于深入认识RA发病机制，寻求更有效的疾病干预靶点具有重要意义。

结论摘要：

细胞因子与辅助性T细胞相互作用在类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA) 发病中发挥重要的功能。肿瘤坏死因子样配体1A (tumor necrosis factor-like ligand 1A TL1A）是属于肿瘤坏死因子超家族成员15的一个新型细胞因子，通过与其受体-死亡受体3 (death receptor, DR3)相互作用为T细胞活化提供第二信号，能够促进T细胞增殖。IL-21是2000年发现的一种细胞因子，属于I型细胞因子家族，主要是由活化CD4+T细胞，如Th17细胞、滤泡辅助T 细胞(T follicular helper cells, Tfh)和自然杀伤T细胞 (natural killer T cells, NKT)合成和分泌。IL-21受体(IL-21R)主要表达于B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、树突状(DC)细胞和巨噬细胞等表面。TH17细胞通过释放IL-17等炎症因子作用于RA滑膜细胞，使其释放IL-6/IL-8等炎症介质。Tfh是新近发现的一种CD4+辅助性T 细胞亚群，通过其表达的免疫分子(ICOS和IL-21等)辅助B细胞参与体液免疫。间充质干细胞(MSC)来源于中胚层，具有自我更新和多向分化功能。近年来发现，MSC具有强大的免疫调控作用，能抑制T细胞、B细胞以及树突状细胞的增殖和活化，用于治疗多种自身免疫病。在本课题中，我们主要研究TL1A和IL-21等细胞因子对RA Th17和Tfh的免疫调节作用；此外，探讨MSC抑制Tfh治疗RA的分子机制。我们的结果显示1. RA患者血清TL1A水平增高，并与RA的活动性指标包括血沉、C反应蛋白以及抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体和类风湿因子等自身抗体相关； 2. TL1A促进RA患者外周血Th17细胞分化；3. TL1A激活RA 滑膜成纤维细胞(FLS)分泌IL-6, 并通过释放的IL-6上调Th17比例；4. RA患者血清IL-21水平增高，促进Tfh分化和B细胞的分化；5. 异基因脐带MSC抑制RA患者Tfh。在本项目执行过程中，已发表与本研究直接相关的SCI文章5篇；国内核心期刊文章3篇，综述2篇。通过上述研究，为细胞因子和T细胞在RA发病中的作用以及MSC治疗RA提供理论和实验依据。