中文摘要：

环己烯型酰胺生物碱是从热带经济作物胡椒根中分离得到的一类具有全新结构骨架的天然有机化合物。近期我们的研究发现，该类型化合物对血管紧张素转移酶呈现出抑制活性。本项目在对16个该类型化合物结构的全面解析及其初步的合成研究基础上，立题探讨环己烯型酰胺生物碱的不对称合成方法，并利用该方法合成环上不同取代的环己烯型酰胺生物碱类化合物供活性筛选。在研究新的有机合成方法学的同时，进一步探索该新类型化合物结构的多样性，构建环己烯型酰胺生物碱的化合物库，深入进行该类型化合物对血管紧张素转移酶抑制活性的筛选及构效关系研究，以此发现具有高活性的先导化合物，为今后的新药研究与开发奠定基础。

结论摘要：

胡椒是一种重要的热带经济作物，在医药上还用作健胃剂、利尿剂，可治疗消化不良、寒痰、积食、风湿病等。前期，从胡椒根中首次分离得到16个环己烯型二聚体酰胺生物碱。基于生合成研究，以胡椒碱为底物，通过热力学反应，初步合成得到二聚体酰胺生物碱，但所得产物为外消旋体。本项目开始时设计拟以葡萄糖作为手性源分子，通过多步骤的保护与去保护反应，选择性全合成二聚体酰胺生物碱。但在合成过程中，观察到选择性反应并不能按照预先设定的反应模式进行。经过多次试验，未获得满意的的结果，最终决定更换合成路线。经过大量的文献调研，重新设计了一条基于有机金属催化的合成路线，利用金属与恶唑烷酮羰基相配位来控制Diels-Alder反应的选择性。在操作过程中，连接有恶唑烷酮的亲二烯，分别在9种有机金属化合物以及两类手性配体（bisoxazoline和salen）的催化下，与二烯进行了分子间的Diels-Alder反应。但很不幸，该反应并不能发生。为了进一步研究Diels-Alder反应，我们重新设计一条合成路线。为了有效的控制化合物的手性，我们决定采取分子内的DA反应模式。在合成过程中，首先将二烯与亲二烯通过酯键进行连接，构筑分子内的Diels-Alder反应模式。然后，通过热力学以及有机金属催化等手段，来合成二聚体酰胺生物碱。很遗憾，该反应模式仅只在热力学条件下进行，且给出的产率并不高。由于上述三条路线均未获得二聚体酰胺生物碱，为了满足该类化合物生物活性测试对量的要求，我们设计了以胡椒碱为底物与以往不同的热力学Diels-Alder反应。在反应过程中，以硅胶作为媒介，在无溶剂条件下，进行了DA热力学反应，获得了较好的结果，产率达到82%。虽然该类型反应没有选择性，但是为研究该生物碱的生物活性提供了量的基础。在活性测试过程中，该二聚体酰胺生物碱没有显示出血管紧张素转换酶抑制活性，但呈现出明显的抗肿瘤活性。综上所述，项目中所采取的合成二聚体酰胺生物碱的不对称方法学研究难度较高，通过对文献的大量调研，设计并执行了分子间与分子内DA反应模式，但获得的选择性合成结果并不理想。进一步执行了硅胶介导的无溶剂热力学反应，获得了较好结果，为大量合成二聚体酰胺生物碱提供了一种简单、快速的合成方法。另外，良好的二聚体酰胺生物碱抗肿瘤活性结果表明，进一步探索该类生物碱的不对称合成具有一定意义。