中文摘要：

肥胖症、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病是对人类的健康构成极大危害的一群慢性疾病。我们近年的研究表明CIDE 蛋白敲除后的小鼠，脂肪分解加快，体内脂肪积累减少，能抵抗高脂饮食诱导的肥胖，糖尿病和脂肪肝的发生。利用生理学，分子和细胞生物学，生物化学等手段，我们在分子水平上解析了CIDE家族蛋白在脂肪组织和肝脏中的作用机制。我们发现CIDE蛋白可以调控脂类降解和合成，VLDL分泌，AMPK稳定性，基因转录，线粒体活性，胰岛素敏感性等多个重要生理和信号传导途径。研究结果发表在Cell，Nature Genetics，Nature Cell Biology，Cell metabolism, EMBO J, Diabetes, JBC等国际重要期刊上。所发表文章的他引总次数超过5000次。我们的研究探索和阐明了一条新的关于代谢性疾病发生发展的机制，也为该类疾病的预防和治疗提供了新的理论基础和药物筛选靶点。

结论摘要：

脂稳态是各种组织中脂的运输，合成，储存，分解，氧化，分泌等过程相互协调和平衡的结果。脂稳态一旦被破坏，将导致代谢性疾病如肥胖，糖尿病，脂肪肝和心血管疾病的发生。而脂滴是细胞内脂稳态调控的重要细胞器。在基金委杰出青年项目（项目号30925017）的支持下，我们对脂稳态调控机制和代谢性疾病的发生进行了系统和深入的研究。我们发现CIDE 家族蛋白中的Fsp27 可在脂滴-脂滴接触点上大量富集，介导脂滴的融合和生长（Gong et al., JCB, 2011）。该研究首次提出了脂滴生长和融合的全新的理论，为研究肥胖的发生提供了重要的理论依据。该论文作为封面文章被特殊报道，并且被F1000三次引文。引起国际国内同行的高度关注。我们还分离和鉴定了可调节Fsp27活性和脂滴融合的另一重要蛋白Perilipin，我们还发现Perilipin可以和Fsp27相互协同作用，调节脂肪细胞中的脂滴的生长和肥胖的发生（Sun et al., Nature Commun. 2013）。该研究更深入阐明了脂滴融合和肥胖发生的分子机制。脂质是乳汁中的重要成分，不仅提供子代生长所需的能量，还可作为信号分子调节子代的发育。我们的研究表明Cidea蛋白在孕期及哺乳期乳腺中有高表达，Cidea 敲除小鼠的乳汁中脂质分泌减少，子代无法生存。进一步的研究发现，Cidea蛋白与转录因子C/EBPβ相互作用，调节一系列基因的表达和乳汁中脂肪的分泌（Wang et al., Nature Medicine, 2012）。这项研究阐明了乳腺脂质分泌的新机制，为哺乳缺陷的致病机理，新生儿健康等领域的研究奠定了理论基础。另外，在肝脏脂代谢和脂肪肝发生的机制方面，我们发现在小鼠的脂肪肝中Cidea蛋白高度表达。随后的研究发现饱和脂肪酸能够明显诱导Cidea的表达，并且这种诱导是依赖于肝脏中的一个重要的转录因子SREBP1c的。该研究发现了一条新的饱和脂肪酸-SREBP1c-Cidea-脂肪肝的途径，发表在Hepatology。并被Faculty 1000 引用1次。总之，我们运用模式生物，细胞和分子生物学等手段，阐明了脂稳态调控的多条新机制，为肥胖，脂肪肝，糖尿病等疾病的防治提供了理论基础和重要的药物靶点。