中文摘要：

抗胆碱药苯环壬酯我所研发的国家I类新药，临床主要用于晕动病的治疗，毒副作用小。我们课题组的实验结果证实，苯环壬酯外消旋体具有显著抗癫痫作用。在此基础上，本课题拟从药理学、电生理学、病理学、分子生物学等多学科、多层次探讨苯环壬酯抗癫痫的作用机制。包括观察胆碱能受体各亚型缺失及异常过度表达对癫痫发作阈的影响；胆碱能受体各亚型在癫痫发作前后数量及功能的变化。在上述实验的基础上，以苯环壬酯消旋体及手性对映体(左旋体、右旋体)作为工具药，观察上述药物抗癫痫作用的药效学差异；探讨其对不同受体(胆碱能受体、谷氨酸受体)的亲合力及功能的影响,以揭示药物对不同受体作用的选择性与其抗癫痫活性的规律性关系。从而深入探讨胆碱能系统在癫痫发作及抗癫痫治疗过程中所起的作用，为阐明癫痫发病机制,寻找低毒、高效抗癫痫药的新作用靶点提供理论指导。

结论摘要：

目的评价苯环壬酯及其手性对映体在不同癫痫模型上的抗惊作用，比较上述药物对与癫痫发生密切相关受体（NMDA，M，GABA）作用选择性。方法建立不同癫痫发作模型，评价药物抗癫痫作用；放射性配基结合实验（对M受体及其不同亚型M1～5作用的选择性）；NMDA致死小鼠模型，NMDA诱导的PC12细胞损伤模型及全细胞膜片钳记录技术（对NMDA受体作用的选择性）。结果1.抗癫痫作用混旋体>右旋体，左旋体无效。2.对NMDA致死效应右旋体>混旋体，左旋体无效。3.对NMDA诱发电流的抑制作用左旋体、右旋体及混旋体大致相等。4.对M受体亲和力左旋体>混旋体，右旋体基本无亲和力。5.左旋体对不同亚型M受体作用选择性对各亚型均具一定亲和力，但对M1及M3 受体选择性要强于其他受体亚型。结论1.苯环壬酯混旋体抗癫痫作用最强，右旋体次之，二者均有可能发展成为广谱抗癫痫药。2.右旋体抗癫痫作用机制可能在于其对NMDA受体的单一拮抗作用；混旋体的抗癫痫作用机制可能涵盖了其对NMDA及M受体的拮抗作用，以及左旋体及右旋体的复杂交互作用。作用于多靶点的药物有可能发挥最佳治疗效果。