中文摘要：

CD38是一类广泛存在的信号酶,在体内催化Ca2+信使cADPR和NAADP的产生和调控细胞内钙的动员与贮存,引起一系列与钙信号通路相关的生理性反应。本课题从CD38的晶体学结构以及已知的NAD类抑制剂分子结构的分析出发,设计合成了137个新化合物。其中非共价抑制剂77个，包含八类结构类型；共价型抑制剂60个。选择CD38对NAD+水解酶的抑制活性模型评价所合成化合物对CD38活性的调控作用, 结果显示IC50在1-5 μM范围的有7个；化合物 H2是目前已知报道的活性最强的非共价型抑制剂之一，超过了共价结合型抑制剂ara-F NAD+的生物活性。对H2与CD38结合模式的分析以及位点改造，将有助于进一步提高针对CD38 NADase酶的抑制活性。本研究课题得到的化合物合成简便，结构新颖，活性高，为进一步研究CD38的多重生理学功能，解析相关的Ca2+信号传导系统提供了新的工具分子。针对两类抑制剂分子的构效关系研究，为进一步的结构改造和提高生物活性、为潜在的治疗靶点提供先导结构奠定了基础。