中文摘要：

p53蛋白在细胞凋亡过程中扮演着枢纽性角色，有基因组卫士之称；所对应的TP53基因是迄今发现与肿瘤相关性最高的基因，30年来一直得到基础研究及医药行业的高度关注。p53调控网络甚为复杂，其中一条路径备受关注，也即细胞质内PUMA攻击p53/Bcl-XL复合物，p53变成自由状态进而迫使肿瘤细胞开始凋亡。受限于实验手段的时间分辨率和空间探测能力，p53/Bcl-XL复合物的结合位点尚有争议，而p53被PUMA置换的机理在分子层次上更是缺乏认识。本研究借助于计算机模拟，通过粗粒化模型与全原子分子动力学模拟相结合的方式，对此进行详细研究，以期获得蛋白－蛋白结合面的关键位点、结合自由能以及调控过程的转变态/中间态构象，进而深入了解此过程的分子机理。在此基础上，合理引入有机药物分子，计算与Bcl-XL的结合能及准确结合位点。以期为肿瘤的相关致病机理、药物分子设计及人工调控提高一些线索和思路

结论摘要：

借助于分子模拟和MM-PBSA自由能求算方法，对p53调控网络的一条重要路径进行了模拟研究。研究发现，BH3多肽与Bcl-XL家族蛋白结合的过程中，疏水内核提供了主要驱动力，但是两个末端的亲水或带电残基导致了BH3多肽的结合强度差异和特异性，从而揭示了PUMA结合能力强于BMF的分子机制，合理解释了Smits等人的实验结果。进一步设计了具有更强结合能力的新型BH3多肽，并发现了突变带来的长程效应。基于Metadynamics增强型抽样方法，引入多肽构象变化，对自由能求算过程进行了改进，其结果与实验符合的更好。此外，还对A1蛋白与BH3多肽的结合过程、胰岛素与Cp1-11多肽的结合过程、以及降钙素与葫芦脲的结合过程，进行了模拟研究并获得了复合物的稳定构象，合理解释了合作者发现的实验现象。