中文摘要：

7-酮基胆固醇(7-KC)是氧化LDL中最主要的胆固醇氧化物，它在血管壁堆积是形成动脉粥样硬化的重要原因。7-KC通过胆固醇逆向运输被清除，但提高总胆固醇逆向运输并不能抗动脉粥样硬化。因此推测选择性清除7-KC才是抗动脉粥样硬化的关键。目前我们已发现在体外氧化LDL能上调巨噬细胞ABCG1，促使7-KC从巨噬细胞流出，并特异性地被肝细胞摄取，提示ABCG1可能介导7-KC逆向运输；而在糖尿病患者中外周血单核细胞ABCG1的表达明显降低。综上本课题拟在糖尿病大鼠中，用[3H]示踪法研究7-KC逆向运输是否受损，分析它与动脉粥样硬化的关系；并在糖尿病大鼠和体外细胞模型中，从核转录因子、ABCG1表达和功能等方面研究7-KC逆向运输受损的机制。本研究将阐明ABCG1介导的选择性7-KC逆向运输受损对糖尿病大鼠的致动脉粥样硬化作用及机制，为研究糖尿病动脉粥样硬化的发病机制和治疗靶点提供新思路。

结论摘要：

糖尿病等老年性疾病中，动脉粥样硬化导致的心血管事件是致死致残的重要原因。本研究原计划研究7-KC逆向运输是否受损，分析它与动脉粥样硬化的关系；并在糖尿病大鼠和体外细胞模型中，从核转录因子、ABCG1表达和功能等方面研究7-KC逆向运输受损的机制。由于项目实施过程中有更新研究表明，在氧化LDL负荷的巨噬细胞中，LXR活化相关的ABCA1和ABCG1的表达受损，阻止使总胆固醇和7-ketocholesterol从细胞内流出。这验证了我们的研究假说，因此，ABCA1/ABCG1介导的巨噬细胞选择性7-ketocholesterol逆向运输受损可能是糖尿病并发动脉粥样硬化的重要机制。因此，我们未进行类似的重复研究。我们的前期工作已经发现ABCA1/ABCG1在单核-巨噬系中的表达在动脉粥样硬化前期即已受损，与慢性炎症有关，是抗动脉粥样硬化的潜在靶点。本研究进一步发现肥胖是导致2型糖尿病慢性炎症的重要机制，CRP水平与肥胖指数（BMI）和腰臀比（WHR）呈正相关。我们建立的2型糖尿病大鼠模型中，可见全身多脏器如心脏、肺、肝脏、肾、膀胱和十二指肠等均有明显的慢性炎症。目前胃肠道与糖尿病的关系越来越密切，我们发现糖尿病大鼠中有明显的十二指肠慢性炎症。糖尿病大鼠的十二指肠炎可能是一种原发性的改变而非糖尿病神经病变所致的胃肠道并发症，因为糖尿病大鼠的摄食量较对照大鼠大，大便无明显异常。免疫组化显示，ABCA1和ABCG1的表达在炎症细胞和小肠上皮细胞中有所不同。ABCA1和ABCG1在糖尿病大鼠小肠的炎症细胞中均被活化；ABCA1，但不是ABCG1，在糖尿病大鼠小肠的上皮细胞中较对照大鼠增高。上述结果提示ABCA1/ABCG1的表达与功能具有组织细胞特性特异性，对开发选择性的ABCA1/ABCG1激动剂，和对防治糖尿病的胃肠道并发症，开发胃肠道为靶点的抗糖尿病药，以及预防抗糖尿病药的胃肠反应具有一定的参考意义。