中文摘要：

2 型糖尿病(T2DM)已成为全球严重公共卫生问题，胰岛素抵抗(IR)是其主要发病机制之一。通过调控脂肪组织中的巨噬细胞(ATMs) 极化稳态系统来改善IR，是糖尿病防治的一条全新策略。蔷薇科植物翻白草对T2DM具有显著疗效。我们前期研究已证实，翻白草总三萜部位及其主要成分科罗索酸（CA）均能通过调控ATMs极化稳态系统改善IR，且总三萜部位药效优于CA单体，提示总三萜部位中的其他成分也参与调控ATMs极化稳态，并与CA表现出协同增效的作用。CA具有显著的抗糖尿病活性，已成为糖尿病药物开发的热点。本项目基于中医药的整体观，充分考虑中药多成分多靶点的作用特点，针对ATMs极化稳态失衡所致的IR，通过研究CA及总三萜在整体动物模型、细胞水平的效应以及在体内代谢变化的差异，层层验证，揭示和发现翻白草总三萜部位中与CA协同增效的有效成分群及其效应关系，阐明翻白草抗T2DM的物质基础及作用机制。

结论摘要：

翻白草为蔷薇科委陵菜属植物，具有良好的抗2型糖尿病作用。为了研究翻白草降血糖作用的物质基础及降糖机制，明确其活性成分在体内的代谢过程，本课题对翻白草总三萜（TTE）及其主要成分（CRA）进行了药理活性、代谢组学和药物代谢动力学三方面的研究。首先，采用高脂饮食结合低剂量链脲佐菌素复制大鼠糖尿病模型，分别灌胃TTE和CRA，建立LC-MS方法测定血浆中CRA和蔷薇酸（EA）的浓度。结果显示，灌胃给以TTE和CRA后，其在正常大鼠体内的Cmax较低，而糖尿病状态下其药代动力学参数发生显著变化，CRA和EA的AUC(0-∞)和Cmax显著增大，t1/2显著延长，CL/F显著减小。提示在糖尿病病理条件下， TTE和CRA在大鼠体内的药代动力学行为会发生改变，可为临床TTE和CRA的应用提供参考。随后，采用高脂饮食复制小鼠T2DM模型，并用TTE和CRA干预8周，建立UPLC-QTOF-MS方法检测血浆代谢产物，利用统计学方法比较各组小鼠血浆代谢组分的差异。结果指认了与T2DM相关的27个潜在生物标志物，主要涉及体内脂类代谢、脂肪酸代谢、嘌呤与嘧啶代谢、氨基酸代谢等多个代谢通路。TTE和CRA的干预后，可以修复紊乱的物质代谢网络，使代谢谱向正常范围回归。在此基础上，针对巨噬细胞极化稳态系统，考察翻白草抗2型糖尿病的作用机制。采用高脂饮食复制小鼠T2DM模型，并用TTE高、低剂量干预8周，结果显示，TTE可有效减轻T2DM小鼠体重，降低血浆中葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、胰岛素水平，降低胰岛素抵抗指数，改善口服糖耐量，抑制脂肪组织中巨噬细胞浸润，促进M1型向M2型巨噬细胞活化，下调附睾脂肪组组中促炎因子（TNF-α、MCP-1、IL-6）的表达，上调抗炎因子（IL-10及脂联素）的表达，有效调节小鼠附睾脂肪组织中PPARγ、IKKβ、AMPK、IRS、Akt的表达。本研究提示TTE对小鼠T2DM具有显著的治疗作用，该作用可能是通过激活AMPK及PPARγ，减少脂肪组织中巨噬细胞浸润，调控巨噬细胞中M1/M2型的比例，抑制IKKβ信号途径炎症，改善胰岛素信号通路来实现的。综所上述，本项目通过研究CA及总三萜在整体动物模型、细胞水平的效应以及在体内代谢变化的差异，层层验证，阐明翻白草抗T2DM的物质基础及作用机制，为翻白草资源的开发及先导化合物的发现提供了科学依据。