中文摘要：

随着社会的老龄化，血管性痴呆的发生率逐年增加。其发生发展机理与氧自由基损伤并导致神经细胞凋亡密切相关。本课题以川芎嗪为母体，设计合成了川芎醇酯类衍生物（TMPDs），即在代谢基团甲基上引入了烟酰基或阿魏酰基、氟桂利嗪的药效基团等，有望能克服川芎嗪代谢快，半衰期短，生物利用度低等缺点，引入的基团在体内如能代谢为烟酸或阿魏酸等也具有心脑血管活性。通过化合物对神经细胞氧化损伤的保护作用活性筛选，找到了CXC195,CXC137，DLJ33等活性较好、EC50较低的化合物，进一步从抗氧化作用入手进行作用机制的研究。结果发现CXC195对过氧化氢诱导的神经细胞和内皮细胞氧化损伤均有较强的对抗作用，其分子机制与抗细胞凋亡，保护线粒体损伤，拮抗细胞内钙超载，激活氧化相关通路ERK1/2密切相关；CXC137对NMDA诱导的神经细胞损伤有较强的对抗作用，其分子机制与钙拮抗作用、抑制神经细胞NO的过度生成有关。体内实验中，采用双侧颈总动脉结扎再灌，同时降低血压的方法建立大鼠血管性痴呆模型，观察CXC137抗血管性痴呆作用，结果发现CXC137可提高痴呆大鼠的学习记忆能力，主要与其保护线粒体损伤有关。