中文摘要：

类风湿性关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身免疫性疾病，发病率高，治愈难度大。现有治疗药物存在毒副作用大、疗效低等缺陷。研究表明 Thl/Th2失衡致使 Th1 细胞分泌 IL-2、IFN-γ等炎症性细胞因子是导致 RA 的关键，因此我们建立了以 RA 发病中核心促炎因子为检测指标的抗 RA 筛选模型，发现傣药小灯台（Winchia calophylla）和云南蕊木 （Kopsia officinalis）的总生物碱对小鼠T细胞分泌 IL-2、γ-IFN有显著抑制作用。本项目拟以 IL-2 、γ-IFN为监测指标，明确其抗 RA 活性成分；通过结构修饰和构效关系研究，获得抗RA先导化合物，并确定其作用的靶点和环节，探讨其作用机制。旨在阐明小灯台和云南蕊木的抗RA药效物质基础，为这两种药用植物资源的开发利用奠定基础，同时为治疗RA 的新药研发提供先导化合物。

结论摘要：

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性全身免疫性疾病，发病率高，治愈难度大。现有治疗药物存在毒副作用大、疗效低等缺陷，因此急需研发新的抗RA药物。从天然药物中筛选抗RA药物是解决途径之一。本项目在前期发现傣药小灯台和云南蕊木的总生物碱部分能显著抑制T细胞分泌 IL-2、γ-IFN 的基础上，采用各种色谱和波谱技术从中分离鉴定了39个单萜吲哚生物碱类化合物，其中9个为新化合物。免疫抑制活性测试结果表明部分生物碱成分对T细胞增殖具有抑制作用。结构修饰和构效关系研究表明，化合物25活性最强（IC50 = 0.83 ± 0.09 μM），且在0-320 μM浓度范围内对静息人T细胞无显著细胞毒性，表明它具有低毒高效免疫抑制活性。进一步作用机制研究表明化合物25不抑制T细胞活化，即不抑制活化T细胞表达CD25、CD69和IL-2；该化合物诱导活化T细胞停滞在G0/G1周期，并且抑制促炎因子IL-6和IL-17的分泌。由于化合物25为单萜吲哚生物碱类化合物，其结构不同于现有免疫抑制剂，所以有望为开发新型免疫抑制剂和抗RA小分子药物提供新视角。