中文摘要：

我们已发现ClC-3容积调节氯通道通过促进脑血管平滑肌细胞的增殖，抑制细胞凋亡参与高血压发展过程中的脑血管重构；并为辛伐他汀逆转。但其分子机制尚不清楚。预实验显示EndophilinⅡ可促进基底动脉平滑肌细增殖; Endophilin II抗体可抑制ClC-3 通道电流; 与ClC-3相互作用形成复合体。 在原国家自然科学基项目工作基础上, 本项目拟将易卒中自发性高血压大鼠，双肾双夹高血压大鼠和endophilin II敲除DOCA-盐高血压鼠整体实验与基因沉默与突变等离体实验结合起来，从分子和离子通道水平研究endophilin II 和ClC-3 氯通道在高血压脑血管重构中的内在相互关联，及他汀类药物干预后的变化。为进一步阐明高血压脑卒中发展过程中脑血管重构的形成机制，从新的角度提供实验资料，为寻找用来防治高血压脑血管重构及其卒中并发症的新药新靶点提供线索。

结论摘要：

本项目在高血压大鼠模型及细胞水平研究endophilin Ⅱ和ClC-3在脑血管重构中的内在相互关联。研究工作发现，endothlin II 能增强ClC-3 Cl-通道活性; 在双肾双夹高血压、DOCA盐高血压动物中随脑血管重构发展endophilin Ⅱ表达随ClC-3表达增加而增加; endophilin Ⅱ通过SH3端与Bax结合阻止Bax转位到线粒体及cyto C释放，保护脑血管平滑肌细胞凋亡; 同时，endophilin Ⅱ通过PDK1通路，促进Akt磷酸化使CyclinE、D表达增加，p21、p27表达减少，促细胞周期从G1到S期转换，从而促进脑血管平滑肌细胞增殖。进一步发现，endophilin Ⅱ通过SH3基因与ClC-3结合加强ClC-3从胞浆到胞膜的转运，从而增加胞膜ClC-3分布。以上工作显示，endophilin Ⅱ通过排筏作用使ClC-3胞膜分布增加从而使ClC-3 Cl-通道活性增强而参与脑血管重构。本研究工作为进一步阐明ClC-3 Cl-通道在高血压脑血管重构发展过程中的调控机制, 为寻找用来防治高血压脑血管重构及其卒中并发症的新药新靶点提供线索。