中文摘要：

系统性红斑狼疮（SLE）机体对核小体等凋亡产物的清除发生障碍，核小体与其抗体间的作用成为SLE发病的中心环节。目前对SLE患者基因表达异常导致核小体清除障碍的机制仍不明确。由于FEN1基因突变介导核小体增多引发自身免疫反应，推测该基因异常可能是造成SLE对核小体清除障碍的重要因素，组蛋白乙酰化调控有望对其表达异常进行干预从而阻止SLE发展。本研究拟首先通过DNA测序法证明FEN1基因突变与SLE发病有关；进一步通过观察Fen1基因突变可能对纯合子（Fen1ED/ED ）和杂合子（Fen1ED/+ ）Fen1 E160D点突变小鼠造成的自身免疫反应，阐明FEN1基因异常在SLE发病机制中的作用；最后，通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）对Fen1 E160D点突变模型的调控研究，揭示HDACIs可能通过改变FEN1基因乙酰化状态的表观调控，成为治疗SLE的有效手段，具有临床应用前景。

结论摘要：

系统性红斑狼疮（SLE）是累及多系统的自身免疫性疾病，病情复杂，缺乏有效的治疗，病死率及致残率高。细胞凋亡紊乱造成自身耐受异常是SLE的发病机制之一，由于FEN1基因突变介导核小体增多引发自身免疫反应，推测该基因异常可能参与了SLE的发病，通过对其进行组蛋白乙酰化调控有望改善SLE。本研究通过1.SLE患者FEN1基因突变与SLE发病的关系、2.MRL-lpr/lpr 小鼠FEN1mRNA及蛋白质表达情况以及3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）对MRL-lpr/lpr 小鼠模型的治疗作用三个环节的研究，阐明了Fen1基因的异常在SLE发病的作用。结果表明，所有SLE患者肾组织均有凋亡细胞沉积，凋亡指数与SLE-DAI呈正相关(r = 0. 39, P = 0. 032); FEN1 基因外显子 61563142 ~ 61563342 片段存在C/—(+61563189), A/T(+61563198), A/—(+61563204), G/T(+61563303) 和 T/C(+61563304)点突变，但与正常对照相比差异无显著性。体内实验进一步证明，FEN 1 mRNA表达及蛋白质水平均低下，经组蛋白乙酰化酶抑制剂TSA作用后FEN 1蛋白质水平增加，肾组织损伤改善，免疫复合物沉积减少。去乙酰化组蛋白酶抑制剂能够对FEN1基因的异常进行修饰，从而减轻SLE肾组织学病理损害，FEN1基因的乙酰化修饰可望成为防治SLE的手段之一。 因本研究仅针对FEN 1基因外显子片段进行测序，不能诠释该基因的全段在SLE的作用，研究样本量较小也影响结果，扩大样本量及进行该基因的全基因组关联研究非常必要。