中文摘要：

系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及多器官、多系统，危害严重的自身免疫性疾病，研究显示SLE患者发生血液系统恶性肿瘤（HM）和其他恶性肿瘤的风险也远高于一般人群，成为影响死亡率和生存质量的重要因素。我们利用GWAS平台和技术线路对SLE开展了系列研究，首次发现了5个中国汉族人特有的易感基因，其中IKZF1基因编码Ikaros蛋白家族，与淋巴细胞功能相关，后者可能与SLE患者发生HM密切相关。本项目拟在前期研究基础上，利用基因测序和差异表达等技术路线和平台，对SLE伴发HM、单纯HM、单纯SLE等不同表型群体开展深入研究，并对结果进行多因素关联分析，以确定IKZF1基因与SLE伴发HM之间的相关性，同时IKZF1基因及编码产物karos作为生物标记进行评价。研究将有助于对易患个体进行早期预警、早期筛查和早期治疗，为提高SLE患者生存状况和生活质量提供理论基础，同时可加深对HM发生机制的认识。

结论摘要：

我们综合运用各项技术平台对SLE开展了一系列临床和遗传学研究。首先我们采用RT-PCR证实IKZF1易感基因在SLE患者中存在表达异常。使用Sequenom技术SLE新易感位点rs4639966（11q23.3）与发病年龄小于20 岁（OR=1.18，p=0.0049）、蝶形红斑（OR=1.13，p=0.01)和血管炎（OR=1.17，p=0.02）等临床表型相关。利用TaqMan荧光定量PCR技术在924 SLE 患者和1,007 对照中验证了C4 GCNs与SLE的相关性。对安徽医科大学与香港大学两个SLE全基因组关联分析数据进行meta分析发现了5个新的与系统性红斑狼疮相关的易感基因（CDKN1B、TET3、CD80、DRAM1和ARID5B）。进一步在4个亚洲汉族人群中进行大样本验证，在11q23.3区域发现多个SLE易感变异体PHLDB1 (rs11603023, P_combined = 1.25E-08, OR = 1.20), DDX6 (rs638893, P_combined = 5.19E-07, OR = 1.22) 和 CXCR5 (rs10892301, P_combined = 2.51E-08, OR = 0.85)。深度挖掘SLE-GWAS数据，我们发现2p23.1上的LBH基因与SLE易感性密切相关。通过对银屑病和SLE共同易感基因研究发现了NFKBIA和IL28RA与两种自身免疫性疾病发病相关。此外我们还发现TNFSF4 和 TNIP1，TNFSF4 和 SLC15A4，TNFSF4 和 UBE2L3，TNIP1 和BLK，TNIP1 和 UBE2L3，TNFAIP3 和 UBE2L3，BLK 和SLC15A4 基因附近的SNPs之间存在显著的交互作用。将目前SLE的GWAS相关研究发现的易感基因进行汇总，从免疫学通路上对这些易感基因进行分类并讨论它们与SLE发病机制的相关性。通过文献总结发现SLE患者合并恶性肿瘤的发生可能与SLE患者本身发病机制相关。在现有IKZF1基因研究基础上，总结国内外研究进展并讨论其与SLE发病机制的相关性，为开展下一步研究提供思路，也为将来研发新的SLE治疗靶点提供有益的视角。