中文摘要：

胰岛素抵抗是糖尿病和心血管疾病的重要危险因素。我们的前期研究发现尼古丁长期治疗可显著增强胰岛素敏感性。由于尼古丁主要经由神经型尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)发挥作用，我们进一步研究发现阻断除α7亚单位外的nAChR并不能取消尼古丁的增敏作用，而在α7nAChR敲除动物上尼古丁的增敏作用消失了。此外，尼古丁治疗可显著增强内脏脂肪及下丘脑的AMP活化的蛋白激酶表达，该蛋白激酶近期被证明是胰岛素增敏作用的新靶点。但是，α7nAChR是否介导了胰岛素增敏作用和其下游机制仍有待确认。因此，我们拟采用α7nAChR激动剂进一步在整体和细胞水平确认α7nAChR介导胰岛素增敏作用，并深入研究AMP活化的蛋白激酶和另一个已知参与α7nAChR经典抗炎通路的Jak2-Stat3是否参与α7nAChR介导的胰岛素增敏下游通路及两者的相互关系。该课题将揭示尼古丁受体的新功能，为防治糖尿病和心血管疾病提供新策略

结论摘要：

1. 本项目确证α7尼古丁受体介导了尼古丁的胰岛素增敏作用，并证实该增敏作用部分经由激活独立于炎症的α7－STAT3途径产生，而与AMP活化的蛋白激酶α2 (AMPKα2)无关。尼古丁长期治疗可减轻正常大鼠体重及增加胰岛素敏感性。预先给予除α7尼古丁受体外的外周尼古丁受体拮抗剂治疗不影响尼古丁的胰岛素增敏作用，而敲除α7尼古丁受体则取消了尼古丁的胰岛素增敏作用。单独给予选择性α7尼古丁受体激动剂PNU-282987治疗，不仅在正常小鼠而且在一种非肥胖的、无炎症表型的胰岛素抵抗小鼠，AMPKα2敲除小鼠上显著增强胰岛素敏感性。进一步的机制研究显示，选择性的激动α7尼古丁受体，并不改变STAT3蛋白表达，但是却能显著增强胰岛素敏感组织的磷酸化水平。PNU-282987孵育可使C2C12骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取提高25％，并且这一作用可被STAT3 抑制剂所阻断。该部分工作于2012年发表（PLoS One. 2012; 7(12): e51217 (10 pages)）。 2. 尼古丁可使血管平滑肌胰岛素增敏。不仅表现为改善地塞米松诱导的原代培养的平滑肌细胞胰岛素抵抗，还表现为增强胰岛素诱导的平滑肌舒张反应。 进一步对血管功能研究表明，尼古丁长期治疗不影响主动脉外膜和内膜的功能；不影响中膜平滑肌的收缩反应，而特异性的增强中膜平滑肌的舒张反应，使NO舒张通路增敏。采用多种阻断剂和模拟物、α7尼古丁受体敲除小鼠、蛋白表达检测等证实该舒张增敏机制是尼古丁经由非α7的外周神经型尼古丁受体影响了cGMP依赖的蛋白激酶的下游途径产生。该部分结果已形成摘要发表（Acta Pharmacol Sin 2013; 34(Suppl): 95），另有一篇论文已被Acta Pharmacol Sin 2015接受，获1项专利授权。 3. 本项目还研究了甲状腺功能低下时，动脉粥样硬化的发生机制。研究发现，在甲状腺功能低下时，平滑肌细胞的凋亡和功能受损先于血管内膜发生。甲状腺素可通过甲状腺素α1受体发挥抗平滑肌细胞凋亡作用。该部分结果已形成论文发表（Cardiovasc Res 2014; 102(3): 448-59）在本项目的资助下（标注基金号），本人以第一作者或共同第一作者发表SCI论文3篇，大于5分的有1篇；获得国家专利授权1项；协助培养硕士生2名, 圆满完成任务。