中文摘要：

目前应用的抗生素药物，几乎全部受到抗药性菌株的困扰。寻找新的抗生素是一个极为重要的问题。β-内酰胺类化合物是一类最重要的抗生素，β-硫酰胺是β-内酰胺的类似物，是一类可能的高活性的抗生素类化合物。β-内酰胺酶催化β-内酰胺类化合物水解反应机理尚有许多未解决的问题，β-硫酰胺水解反应的机理则刚刚起步。本项目用量子力学与分子力学相结合的方法，结合分子动力学、Monte Carlo等计算机模拟的理论方法，研究β-内酰胺酶催化β-内酰胺类化合物水解反应以及β-硫酰胺水解反应的机理，包括反应路线、反应过程中的能量变化、β-内酰胺类化合物与酶的结合方式、酶的活性部位在反应中的作用等，并对这两类反应的机理进行比较。本项目还将探讨新的β-内酰胺类化合物和β-硫酰胺类化合物与其活性的可能的构效关系。本项目不但对弄清这两类水解反应机理有理论意义，而且有助于指导新的青霉素类抗生素的设计和合成。

结论摘要：

β-内酰胺类化合物是一类最重要的抗生素，β-内磺酰胺是β-内酰胺的磺酰类似物。产生β-内酰胺酶是耐药性菌株对β-内酰胺类抗生素产生抗药性的主要途径。本项目用量子化学等理论方法，研究了β-内酰胺和β-内磺酰胺类化合物水解反应的机理，基本上弄清了反应的主要进程，取得的主要成果有1.在β-内酰胺类化合物的酶催化水解反应的氢迁移过程中，噻唑开环反应可继内酰胺开环之后产生，亦有使内酰胺环和噻唑环一起开环的另一个途径。2.β-内磺酰胺的水解、醇解、氨解反应有相似的机理。反应有协同和分步反应两种机理分步反应过程中，亲核试剂先与S=O双键发生加成反应，然后伴随着氢迁移的同时四元环上的S-N键断裂。协同过程中，上述两个步骤协同进行。一般情况下，分步过程优先于协同过程。3.N-苄基-3-氧基β-内磺酰胺既有β-内磺酰胺的性质，又有β-内酰胺的性质。在开环反应中，S-N键断裂反应优先于C-N键断裂的反应。4.β-内磷酰胺的水解反应机理与β-内磺酰胺相似，在β-内酰胺、β-内磺酰胺和β-内磷酰胺的水解反应中，β-内磷酰胺反应势垒最低。本项目对于β-内酰胺酶抑制剂的研究有积极的作用。