中文摘要：

NR4A2基因是调控中枢多巴胺神经元(DA)发生、发育和神经元成熟后功能维持的关键基因，基因敲除导致中脑黑质DA神经元死亡。本研究采用Heteroduplex基因突变筛查和DNA测序技术对Parkinson病患者进行大规模NR4A2基因多态性筛查；单倍体连锁分析NR4A2基因多态性的传递规律及基因表达与年龄老化的关系；在关联分析确定Nurr1基因错义突变与疾病相关的基础上，定点构建Nurr1基因错义突变体并进行体外基因功能分析，包括基因表达，基因稳定半衰期检测及对下游TH基因的调控等，在分子及蛋白水平上分析NR4A2基因突变对Parkinson 病的影响，从而揭示Parkinson 病的分子发病机制。研究的结果将对本病的早期诊断、治疗和预防起重要作用。

结论摘要：

NR4A2基因是调控中枢多巴胺神经元(DA)发生、发育和神经元成熟后功能维持的关键基因。本研究对100名PD患者，56例疾病对照和100例健康对照组进行大规模NR4A2基因多态性筛查；单倍体连锁分析该基因多态性的传递规律及基因表达与年龄老化的关系；分析Nurr1基因稳定性及对下游酪氨酸羟化酶基因(TH)的调控等。发现NR4A2基因在PD 人群中的多态性分布和频率为exon1(8.9%291T，-245T→G:10.7%)和intron6(7048G7049/BseR 120.3%)；完成了3 个NR4A2 突变的阳性PD 家系单倍体分析，确定了每个基因多态性位点的传递规律或方式；构建了该基因exon1和intron6两种相应突变体；将野生及突变型基因分别导入HEK293及Neuroblastoma细胞株，发现突变型基因相关的luciferase活性下降30%；野生型半衰期为12h ,突变型则为6h；并发现了该基因的变体体Nurr1-c，其luciferase活性比野生型低39%。