中文摘要：

erlotinib（厄洛替尼）长期用药可产生耐药性，但它的发生机制尚未阐明。研究报道eIF4E和c-Myc在促进肿瘤发生、发展和转移中有重要的作用。我们预实验发现erlotinib长期用药可上调eIF4E的表达，并激活PI3K/Akt和ERK信号通路和上调c-Myc的表达，提示erlotinib耐药性与二者有关。本课题中，我们将在分子、细胞、整体水平上，研究eIF4E在erlotinib耐药性中的分子作用机制，以及erlotinib通过c-Myc对eIF4E的分子调控机制，并探索联用eIF4E抑制剂4EGI-1对增强erlotinib靶向治疗的作用，从而为阐明erlotinib耐药性机制提供新思路，为增强erlotinib靶向治疗提出新的药物联用方案。

结论摘要：

erlotinib（厄洛替尼）是EGFR的小分子抑制剂，对肺癌有较好的治疗效果，但是长期用药可产生耐药性，是治疗失败的主要原因，迫切需要解决。目前，其耐药机制仍未阐明。我们的研究发现erlotinib处理72小时上调了c-Myc的表达，因此，削弱了erlotinib抑制细胞生长的作用；erlotinib抑制了GSK3β的活性，使c-Myc蛋白的降解减少，可能是erlotinib上调c-Myc的分子机制；c-Myc通过诱导eIF4E的表达增加，促进了erlotinib的获得性耐药性；靶向c-Myc和eIF4E可部分克服erlotinib的耐药性，增强它的抗肿瘤作用。由于c-Myc是重要的癌基因，参与体内多种信号分子的转录调控，我们的发现提示elotinib用药早期诱导的c-Myc表达上调，可能是引起其他参与耐药的信号分子发生改变的初始原因，开发靶向c-Myc的小分子的抑制剂可能有更好的克服耐药性、增强有效性的作用。我们还发现上皮-间叶样转化（EMT）参与了erlotinib的耐药性；耐药细胞株上p70S6K的表达和活性上调；p70S6K可通过诱导上皮-间叶样转化（EMT），促进erlotinib的获得性耐药性；其分子机制可能与耐药细胞株上GSK3β的活性抑制，p70S6K的上游信号分子mTOR和raptor的蛋白降解减少，及p70S6K本身的蛋白降解减少有关；靶向p70S6K可通过部分逆转EMT的作用，克服erlotinib的耐药性，增强其抗肿瘤作用。因此，我们从p70S6K调控EMT的新角度，阐明了erlotinib的获得性耐药性的机制。另外，我们还发现miR-9在肺癌中发挥癌基因的作用；erlotinib可下调miR-9的表达；miR-9通过负向调控FoxO1的表达，参与了erlotinib的抗肿瘤作用。研究结果从miRNA的新角度，补充了erlotinib的抗肿瘤作用机制。综上所述，本课题从c-Myc，eIF4E，p70S6K，EMT，miR-9等新角度阐明了erlotinib的作用机制和耐药性机制，为增强erlotinib的抗肿瘤作用，克服耐药性提供了新思路，为临床合理使用新的药物联用方案提供了理论基础和实验证据。