中文摘要：

真核细胞的根本性特征就是具有细胞核被膜。细胞生物学行为包括细胞周期、基因转录、RNA加工修饰、以及信号转导等，全都是在（细胞）核－（细胞）质转运的水平上进行调控的。核－质转运是应关系到细胞"生老病死"的枢纽性环节。当今研究衰老生物学的一个重要的体外模型，就是人胚肺二倍体成纤维细胞。我们的前期研究发现，WI-38人胚肺二倍体成纤维细胞在衰老时信号转导子/转录活化子3（STAT3）蛋白的核转位减少，提示其核转运机制可能受损。因此，本研究拟通过研究WI－38细胞转染STAT3潜在核定位信号（NLS）突变体后STAT3蛋白核转位的变化，确定STAT3蛋白核转位的特异NLS,并观察STAT3特异NLS与运载蛋白家族成员之间的作用模式，确定与STAT3特异NLS相互作用的相应运载蛋白及其分子机制，以便在核转位分子水平为延缓衰老的研究开辟一条新途径。

结论摘要：

为了研究细胞衰老过程中Stat3的细胞内入核问题，我们首先从人肾组织中克隆出了Stat3全长cDNA，发现在衰老细胞核中，p-Stat3 转位入核受阻。另外，我们在激光共聚焦显微镜下还发现AngⅡ刺激细胞后， Stat3 信号转导入核时间延迟。以上结果都说明，随着细胞的复制性衰老，通过Stat3 通路转导的信号活性逐渐降低，最终影响细胞的增殖，可能是促进细胞衰老的原因之一。我们进一步发现，老年细胞的STAT3 的核运载蛋白importin-α3 mRNA 和蛋白质水平均显著低于青年细胞。提示核运载蛋白importin-α3 缺陷可能与p-Stat3 入核受阻有关。我们在国际上首次报道，胞内钙振荡幅度的降低能够导致降低衰老细胞的收缩性，可能是加重衰老相关的损害的重要原因。此外，我们国际上还首次证实hNaDC3可促进人WI-38二倍体成纤维细胞的衰老。利用TIMP-1转基因小鼠，在国际上首次发现，TIMP-1能够拮抗STZ对胰岛β细胞毒性损伤并促进损伤后胰岛修复。我们还证实Jak2-Stat1/Stat3-SOCS3 信号途径参与了ATN的发病过程，为防治ATN提供了潜在靶点。