中文摘要：

大肠腺癌的癌前病变主要是腺瘤，大肠癌细胞活性氧升高，但氧化应激是否影响腺瘤癌变的分子事件却不清楚。我们最近发现活性氧诱导SUMO2/3特异蛋白酶SENP3快速增加，对重要底物实施去除SUMO修饰，促进HIF-1活性、抑制p53活性和PML功能；同时轻度氧化应激以依赖SENP3的方式刺激细胞增殖加快、衰老减少，并促进肿瘤细胞恶性表型。我们还发现SENP3在多种肿瘤组织表达升高，在大肠腺癌明显高于大肠腺瘤。Stat3这一转录因子在也大肠腺癌持续激活，在大肠腺瘤并不激活，而我们最近发现Stat3能成为SENP3的底物，提示SENP3和Stat3的相互作用可能与大肠腺瘤癌变有关。基于这些，本课题拟研究SENP3与Stat3相互作用的性质及其对大肠腺瘤癌变的影响，以期解释活性氧如何通过调控蛋白质翻译后修饰实现对肿瘤发生的影响。

结论摘要：

腺癌的癌前病变主要是腺瘤，腺癌细胞活性氧升高，但氧化应激是否影响腺瘤癌变的分子事件却不清楚。本课题组自2009年以来，对活性氧调控SUMO2/3特异蛋白酶SENP3及其与肿瘤的关系有了重要发现。本项目拟研究SENP3与STAT3相互作用的性质及其对大肠腺瘤癌变的影响，以期解释活性氧如何通过调控蛋白质翻译后修饰实现对肿瘤发生的影响。研究表明组织芯片提示了SENP3在多种肿瘤组织明显表达升高，结直肠癌有着显著增高的SENP3阳性率；酵母双杂交技术筛查到更多SENP3相互作用分子，提示STAT3是候选者；免疫荧光实验提示SENP3和STAT3可以共定位；报告基因显示SENP3可以促进STAT3的促转录活性；蛋白质免疫共沉淀发现STAT3能成为SENP3的底物，证实SENP3与STAT3之间存在相互作用且能对SUMO化修饰的STAT3蛋白进行de-SUMOylation修饰；另外，也有研究认为STAT3确实存在SUMO2/3修饰(Blomster HA 2009; Sundvall M 2012)，可能成为SENP3的底物。与此同时，我们的研究进行SENP3底物筛查发现了调控上皮间质转换（EMT）的FoxC2这一肿瘤相关转录因子，初步证明了SENP3通过与FoxC2相互作用促进其活性，由此促进细胞恶性转化，在胃癌等发生发展中过度累积，与胃癌肿瘤进展有关；另外，还有一名研究生目前正在进行“SENP3通过与STAT3相互作用促进其活性并由此促进细胞恶性转化，从而促进喉癌发生发展” 的研究。本项目执行过程中培养了研究生2名，其中1篇研究论文正在撰写中。