中文摘要：

氧化低密度脂蛋白是动脉粥样硬化的独立危险因素，我们以往的研究显示大豆异黄酮具有抗动脉粥样硬化，抑制LDL氧化修饰的作用，但其机制尚不清楚。Nrf2/ARE抗氧化应激通路的发现为研究大豆异黄酮抑制LDL氧化修饰的作用途径提供了新思路，我们推测这与Nrf2/ARE通路激活有关。因此本研究将运用免疫荧光组织化学、Western Blot、实时定量荧光PCR、ELISA、病理组织学等技术，通过高脂膳食诱导小鼠动脉粥样硬化及ox-LDL细胞氧化损伤模型，观察大豆异黄酮及Nrf2/ARE通路阻断物对Nrf2核转位、通路信号分子表达及磷酸化、下游相关基因表达、LDL氧化修饰的影响，从整体、细胞和分子水平探讨Nrf2/ARE通路介导大豆异黄酮抗动脉粥样硬化的作用机制。这将为揭示大豆异黄酮抑制LDL氧化修饰的作用途径、阐明植物化学物质和以Nrf2/ARE通路为靶点预防动脉粥样硬化策略的可行性提供依据。

结论摘要：

高脂血症往往是导致动脉粥样硬化发生发展的重要因素，其中氧化低密度脂蛋白是导致动脉粥样硬化损伤的独立危险因素，我们以往的研究显示大豆异黄酮具有抗动脉粥样硬化，抑制LDL 氧化修饰的作用，但其机制尚不清楚。Nrf2/ARE 抗氧化应激通路的发现为研究大豆异黄酮抑制LDL 氧化修饰的作用途径提供了新思路，我们推测这与Nrf2/ARE 通路激活有关。因此本项目通过高脂膳食诱导小鼠动脉粥样硬化动物模型及ox-LDL 血管内皮细胞氧化损伤模型，观察了大豆异黄酮对Nrf2 核转位、Nrf2/ARE通路及下游相关基因表达、机体氧化损伤状况的影响，目的是从整体、细胞和分子三个水平来探讨Nrf2/ARE这一内源性抗氧化通路介导大豆异黄酮抗动脉粥样硬化的作用机制。本研究的结果显示，大豆异黄酮通过增加高脂膳食小鼠Nrf2蛋白的核转位，增强Nrf2/ARE通路活性，提高GST和eNOS等通路调控下游蛋白分子的基因和蛋白表达；从而增强GST、GPx、SOD等抗氧化酶活性，提高机体抗氧化功能，增加NO的生成，减少MDA含量，减轻机体氧化应激损伤，纠正机体脂质代谢紊乱，从而对高脂膳食所致动脉粥样硬化具有显著的防治作用；并且ox-LDL氧化损伤HUVEC内皮细胞模型体外实验也进一步证实了大豆异黄酮能通过增强Nrf2/ARE通路活性从而减轻ox-LDL所致血管内皮细胞氧化损伤这一机制。本研究结果为揭示大豆异黄酮通过Nrf2/ARE内源性抗氧化通路作为靶点发挥抗动脉粥样硬化作用这一策略的可行性提供了依据。