中文摘要：

多种抗肿瘤药物可以诱导肿瘤细胞自噬，自噬与肿瘤的发生、发展及治疗密切相关。本课题组的前期研究表明，神经酰胺可通过激活JNK途径上调自噬相关基因Beclin 1的表达诱导肿瘤细胞发生自噬性细胞死亡。在此基础上，利用该自噬诱导模型进行了表达谱芯片研究，发现Sestrin 2等385个基因表达上调了2倍或2倍以上，caveolin 2等243种基因表达下调了2倍或2倍以上。其中有多个与自噬相关的基因如LC3、APG3L发生了明显的上调。我们进一步选取其中一些基因研究自噬发生时JNK通路调控其表达的详细分子机制。研究发现神经酰胺、excisanin A或饥饿可以诱导肿瘤细胞发生自噬性细胞死亡，同时诱导JNK的磷酸化水平升高，其下游靶分子c-Jun的磷酸化水平也随之上调，并在mRNA及蛋白水平上诱导自噬相关基因beclin 1、LC3及sestrin 2的表达。阻断SAPK/JNK通路可下调beclin、LC3及sestrin2的表达，从而抑制肿瘤细胞的自噬。JNK激活的转录因子c-Jun，能直接结合在beclin 1、LC3及sestrin2的启动子上，触发其转录表达。