中文摘要：

自噬 (autophagy) 是一种高度保守的細胞内自我降解的過程，目前对脂肪细胞的自噬研究才刚刚起步。我们前期工作发现，营养剥夺和一些对特定信号通路有调控作用的小分子均能以自噬相关蛋白Beclin 1依赖的方式影响脂肪细胞自噬。本课题在已有的工作基础上，建立起一套研究脂肪细胞/组织自噬的技术方法；在正常和肥胖症者的白色和棕色脂肪组织中检测自噬及Beclin 1的表达改变；应用慢病毒介导的沉默或过表达Beclin 1基因的方法观察Beclin1依赖的自噬途径对脂肪细胞生成和脂质分解的影响；利用本研究所引进的UCP-1-Cre和ap2－Cre 转基因小鼠，建立棕色脂肪和白色脂肪Beclin 1条件敲除小鼠，以进一步阐明Beclin 1依赖的自噬途径对脂肪细胞生成和功能的影响，发现调控脂肪细胞分化新的通路，初步揭示Beclin 1作为调节自噬活性的靶点在肥胖和机体能量代谢平衡中所起的作用。

结论摘要：

细胞的更新、清除和修复机制离不开凋亡和自噬这两种在进化过程中高度保守的过程，但正常情况下脂肪细胞的凋亡率很低，具体机制尚不完全清楚。自噬是凋亡之外的另一种程序性细胞死亡方式，其控制蛋白质和细胞器的降解，并在机体的生存、分化和维持能量平衡中起着重要的作用。推测自噬途径可能在脂肪细胞的正常生成和更新并维持其正常功能中起着十分重要的作用。自噬过程的启动依赖于一系列自噬相关蛋白（atg），目前已至少克隆出三十余种atg，这些atg成为研究自噬激活/抑制的靶点，并引起越来越多科学家的关注。我们的研究初步发现（1）脂肪细胞可能存在与其他细胞机制完全不同的自噬调控及信号传递途径；（2）Beclin 1依赖的自噬在脂肪细胞中具有重要意义，有可能成为人工干预脂肪细胞自噬活性的靶点。鉴于目前真核细胞水平的自噬研究大都来自肿瘤、心肌及神经元细胞等，因此，在脂肪细胞中建立一套成熟的监测自噬“macroautophagy”的技术方法就具有重要意义。重要研究结果1. 在成熟脂肪细胞上建立了一套完整的自噬研究方法。2. 明确了Beclin1在脂肪细胞自噬中的作用，并找到一些与Beclin1相互作用的、在能量代谢过程中发生相应改变的调控自噬的相关基因。在此基础上，进一步研究这些基因在Beclin1介导的脂肪细胞自噬中的作用，以及对全身能量代谢的调控。3. 发现小檗碱可通过p53促进Mir30表达，从而降低becn1 mRNA稳定性抑制becn1表达，进而抑制脂肪细胞自噬。在该基金资助下目前发表英文论文5篇，分别发表在Autophagy（影响因子11.8分）、J Cell Mol Med（影响因子4.0分）、J Diabetes（影响因子1.9分）、PLoS One（影响因子3.2分）、Biochem Biophys Res Commun（影响因子2.3分）。并申请到专利一项。该研究初步揭示Beclin 1作为调节自噬活性的靶点在肥胖和机体能量代谢平衡中所起的作用。