中文摘要：

极端环境微生物具有独特的生物活性物质合成途径和调控机制，可产生不同于普通微生物的结构新颖的代谢产物，成为新药先导化合物的重要源泉。如何快速发现和分离微生物发酵产物中有研究前景的活性化合物成为亟待解决的问题。本课题以极端微生物为研究对象，以肿瘤细胞毒活性为导向，采用生物学、化学、色谱学、波谱学等相结合的方法，建立细胞-TLC-HPLC-NMR相结合的微生物主要代谢产物快速检识方法，通过活性追踪快速分离代谢产物。采集了特殊环境的土壤样品75个，分离了1126株菌株，筛选了485株菌株的发酵物的抗肿瘤活性，确定活性菌株202株，其中14株进行深入研究。通过活性追踪、快速分离，从11株真菌代谢产物中分离鉴定186个化合物，其中24个为新化合物，2个具有新结构骨架。筛选了化合物的活性，其中11个具有较强的抗肿瘤活性。初步探讨了硫代二酮哌嗪类和异戊烯基化吲哚类生物碱类化合物的构效关系，二者可作为抗肿瘤活性先导化合物值得深入研究。本课题为微生物代谢产物中活性化合物的快速发现提供了有效的方法，并为抗肿瘤创新药物先导化合物的发现奠定了科学基础。