中文摘要：

胰岛素抵抗状态下肝糖异生异常是导致T2DM 空腹高血糖的主要原因，其受胰岛素信号和胰高血糖素信号通路调节，本项目组前期工作中通过PGC1 转录活性的高通量细胞功能筛选发现新基因CL91 具有抑制效应，CL91基因除大规模测序发现其具有基因结构之外，暂无任何基因功能线索的报道。本课题以HepG2肝癌细胞系为主，佐以小鼠原代肝细胞和动物实验，通过腺病毒介导新基因CL91 过表达和knockdown ，发现CL91能通过下调PGC1的表达水平从而调控糖异生和脂代谢基因的表达，FOXO1的磷酸化和转位到细胞核外是可能的机制。同时，研究发现CL91与线粒体共定位，可能参与呼吸链氧化磷酸化作用和线粒体介导的凋亡途经，与胰岛素促凋亡的过程有协同作用。最后针对于CL91下调PGC1转录活性的机制我们做了深入研究，通过截断体、凝胶阻滞实验和报告记忆实验，我们明确CRE元件和CREB转录因子都参与其对PGC1启动子转录活性的负调控过程。该课题为后续深入挖掘CL91基因的功能并且明确其在糖脂代谢中可能的参与作用和机制提供了理论依据。