中文摘要：

肾透明细胞癌是肾细胞癌的主要病理类型。由于肾细胞癌对放化疗不敏感，手术治疗是主要的治疗方法。当前国际上正采用VEGF受体的抑制剂对转移性肾细胞癌患者进行临床III试验，显示出较常规治疗有效的前景，但缺乏特异性及持久性。因此明确VEGF的上游调控系统及调控因子，是提高细胞因子治疗效果的关键。HIF和NF-kB信号途径分别是缺氧过程及在炎症过度到癌症过程的经典激活途径，二者在肿瘤上皮间质转化中分别起到重要作用，在肾透明细胞癌的恶性进展中均处于激活状态。由于众多证据表明缺氧和炎症在肿瘤的恶性进展中存在密切的相互作用，但机制未清，因此本项目以HIF和NF-kB途径的相互作用为出发点，探讨二者诱导肾透明细胞癌上皮间质转化的作用机制，寻找NF-kB信号途径中与HIFa亚型相互作用的关键蛋白，为明确基于VEGF治疗的关键调控靶点、改善患者不良预后提供科学理论基础。

结论摘要：

本项目共发表SCI论文2篇，中文核心期刊1篇，另有1篇SCI文章已接收；申请国际专利1项；培养博士研究生2名。主要研究内容及结果如下1、明确不同缺氧及炎症因子微环境作用下HIF途径、NF-kB途径关键分子转录及翻译水平的变化规律。（1）HIF和NF-kB信号途径在高转移潜能肾癌细胞中处于高度激活状态。（2）缺氧状态下，786-O（VHL缺失）中HIF2a的表达增加、ACHN（VHL低表达）中HIF1a的表达增加起主导作用；NF-kB信号途径活性在蛋白与转录水平的变化趋势一致，HIF途径活性在蛋白和转录水平的变化趋势不一致。（3）不同程度的缺氧程度激活了EMT过程的关键分子Twist入核表达，且缺氧程度越严重，Twist的诱导表达时间越靠前，表达水平越高。2、明确在缺氧或及炎症因子微环境作用下HIF与NF-kB途径的相互作用及下游通路。通过免疫沉淀及蛋白质谱鉴定，发现铁离子螯合剂DFX 和TNFa营造的缺氧炎症微环境可通过CD44、CDC42、TUBB、ACTN4、LMNA、CCT3等分子介导HIF与NF-kB途径的相互作用，进而增强PI3K/AKT信号途径活性（p-AKT表达增加）、启动EMT过程（E-cadherin表达降低，vimentin表达增加）。3、明确HIF1a、HIF2a等在ccRCC肿瘤组织及癌旁正常组织中的表达分布。免疫组化分析发现HIF1a/HIF2a的表达量在近曲小管、远曲小管、癌组织胞浆（膜）、癌组织胞核中依次下降。Pearson相关分析显示HIF1a在癌组织胞核的表达与肿瘤分期相关（P=0.079）。Kaplan-meier分析显示HIF2a在癌组织中的表达与RCC患者预后具有相关性（P=0.087）。癌组织中HIF2a的高表达预示患者预后较差，平均生存时间是(97.10±8.71)月； HIF2a的低表达或表达阴性预示患者预后较好，平均生存时间为(118.46±5.586)月。中位生存情况尚未观察到。上述分析结果的P值虽为临界值，但具有一定的提示作用。以上发现为寻找肾癌特异的治疗靶点，提高转移性RCC患者的治疗效果、预测ccRCC患者不良预后提供了科学依据。