中文摘要：

结直肠癌具有高发病率、高转移和高复发等特点，临床化疗存在毒副作用大和易产生肿瘤多药耐药性两大问题，这是临床结直肠癌化疗失败的主要原因和最大瓶颈。纳米靶向释药系统能够降低化疗药毒副作用，减少耐药性产生，但存在难以向肿瘤深部组织渗透的不足。本项目研究拟建立一种新的高肿瘤组织渗透性结直肠癌主动靶向的高效低毒长循环纳米药物递送系统，选取与肿瘤增殖、侵袭、血管形成及耐药性产生都有密切关系的PI3K/Akt/mTOR信号通路为治疗靶点，通过包封PI3K/mTOR抑制剂，阐明该负载iRGD和hETP双靶向分子的纳米释药系统向肿瘤内部渗透的能力和对结直肠癌细胞增殖、侵袭、血管形成和耐药性产生方面的抑制作用。本项目建立的高肿瘤组织渗透性多功能靶向递药系统可作为一种结直肠癌纳米治疗的新技术，为肿瘤靶向治疗提供新方法和新策略，对丰富实体瘤的靶向纳米治疗技术具有重要的理论和实践意义，有着良好的社会价值和应用前景。

结论摘要：

本项目的研究针对PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂疏水性强，临床应用难的问题，以发病率快速增长并易于转移复发的结直肠癌为模型，建立了一种基于新型生物可降解高分子材料聚羟基脂肪酸酯（PHA）的主动靶向EGFR高表达的高肿瘤组织渗透性纳米药物递送系统。通过多种尝试，摸索出了能够有效实现PI3K/mTOR双激酶抑制剂BEZ235的包封及缓释的PHA纳米微球制备工艺，结果显示载药PHA纳米微球能够有效实现疏水性激酶抑制剂BEZ235的包封及缓释，其对肿瘤细胞PI3K信号通路活性及细胞增殖抑制效果明显优于游离药物。进一步采用蛋白质工程技术将肿瘤渗透性多肽（iRGD）和表皮生长因子受体靶向多肽（ETP）分别与PHA颗粒结合蛋白（PhaP）融合表达，通过PhaP蛋白与PHA纳米药物载体的相互作用，实现了肿瘤渗透性多肽iRGD和表皮生长因子受体靶向多肽ETP在PHA纳米药物载体表面的修饰，功能化PHA纳米药物载体在EGFR高表达的结直肠癌肿瘤细胞系HCT116荷瘤裸鼠体内外具有良好的肿瘤靶向及肿瘤渗透能力。这一高分子纳米药物载体表面修饰方法避免了化学交联的繁琐步骤及交联剂残留隐患，靶向分子的修饰的工艺简单，灵活高效。本项目研究建立的这一高肿瘤组织渗透性多功能肿瘤靶向药物载体是一种新型肿瘤纳米治疗载体平台的开发，进一步我们可以通过这一系统包封多种疏水性抗肿瘤靶向药物，并通过载药颗粒表面负载其它特异性靶向信号分子而应用于不同类型肿瘤的靶向治疗中。因而可以说该系统是一种应用普遍而功能强大的系统性技术平台，为肿瘤靶向治疗提供了新方法和新策略。