中文摘要：

肾上腺功能不全是影响脓毒症预后的关键问题，然而其发生机制尚未阐明。本课题以我们已建立的内毒素耐受大鼠模型，首先采用外源性ACTH刺激实验证实该模型确实存在肾上腺反应性低下。进一步我们采用免疫组化的方法证实肾上腺组织及原代分离的肾上腺皮质束状带/网状带（F/R）细胞中存在内毒素受体TLR4表达。同时，我们还发现内毒素LPS预处理可以显著抑制F/R细胞的反应性，表现为LPS和ACTH诱导的皮质酮生成量均显著减少，证实肾上腺皮质内分泌细胞确实发生了"内毒素耐受"。对于其机制，我们一方面发现内毒素预处理可以导致LPS和ACTH诱导的皮质酮合成相关蛋白表达减少，另一方面内毒素还可以显著抑制F/R细胞TLR4和ACTH受体的表达以及下游信号转导蛋白的活性，这可能是LPS处理导致肾上腺F/R细胞反应性低下的重要机制。而我们用GM-CSF和IFN-γ治疗脓毒症大鼠的初步结果也显示他们在逆转免疫耐受的同时也显著提高了肾上腺功能。此外，我们还进行了蛋白质组和代谢组学的研究，结果发现在内毒素耐受大鼠肾上腺组织中胆固醇和儿茶酚胺代谢、储存、分泌相关的蛋白和代谢产物也发生了显著改变，这些现象值得我们深入探讨。