中文摘要：

氡衰变时发射出的α粒子损伤呼吸道壁层组织是氡致肺癌的主要原因。申请者新发现在α粒子辐射诱发人支气管上皮细胞BEP2D恶性转化中，细胞抗氧化能力降低、细胞内基础活性氧水平增高。本项目拟探索BEP2D细胞、α粒子辐射BEP2D后第25代细胞RH25和α粒子辐射诱导后发生恶性转化的细胞模型BERP35T-1内抗氧化系统主要成员（GSH、Mn-SOD、Cu/Zn-SOD、CAT、Gpx1和Gpx3）的表达以及脂质、DNA氧化损伤情况，研究抗氧化蛋白表达重建和抗氧化剂NAC干预在体内外对恶性转化细胞BERP35T-1内活性氧水平、DNA氧化损伤以及恶性表型的影响，探讨氧化/抗氧化失衡在α粒子辐射诱发支气管上皮细胞恶性转化中的作用。本项目的完成将进一步补充和完善氡及其子体诱发肺癌的分子机制，为氡致肺癌的预防和治疗提供新的科学依据。

结论摘要：

氡衰变时发射出的α粒子损伤呼吸道壁层组织是氡致肺癌的主要原因，但其作用的分子机制尚不明确。本项目研究永生化人支气管上皮细胞BEP2D、α粒子辐射BEP2D后第21~25代细胞RH21~25和α粒子辐射诱导后发生恶性转化的细胞模型BERP35T-1（肺鳞癌细胞）内抗氧化系统主要成员（包括Cu/Zn-SOD、Mn-SOD、CAT、GPX1、GPX3和GSH）的表达和活性、活性氧（ROS，包括O2？－、H2O2和？OH）水平以及脂质和DNA氧化损伤情况，观察抗氧化酶CAT、GPX1过表达或抗氧化剂NAC干预对BERP35T-1细胞内ROS水平、DNA氧化损伤以及恶性表型的影响，以及抗氧化蛋白CAT或抗氧化剂NAC干预对人肺鳞癌荷瘤裸鼠肿瘤组织内ROS水平、DNA氧化损伤和恶性表型的影响，探讨氧化/抗氧化失衡在α粒子辐射诱发支气管上皮细胞恶性转化中的作用。首次发现（1）在α粒子辐射诱发BEP2D细胞恶性转化过程中，细胞内抗氧化系统功能减退，氧化/氧化失衡，脂质和DNA过氧化损伤增强，机制与Cu/Zn-SOD和Mn-SOD蛋白表达上调、活性升高，催化大量O2？－转变为H2O2，同时，具有H2O2清除作用的GPX1、CAT和GSH的表达及活性降低，最终引起细胞内H2O2和？OH积聚，破坏细胞的生物大分子结构有关。（2）抗氧化蛋白CAT或GPX1在BERP35T-1细胞中过表达或抗氧化剂NAC干预均可抑制BERP35T-1细胞的恶性增殖、迁移和锚着独立生长能力，机制与它们清除细胞内ROS，使DNA氧化损伤减弱有关。（3）抗氧化剂NAC或抗氧化蛋白CAT干预均可抑制人肺鳞癌荷瘤裸鼠肿瘤生长，机制与它们降低肿瘤组织内ROS和DNA氧化损伤水平、促进肿瘤细胞坏死和凋亡有关。上述结果证实了我们提出的“氧化/抗氧化失衡是α粒子辐射诱发人支气管上皮细胞恶性转化的重要原因”的假说，进一步补充和完善了氡致肺癌的分子机制，为氡致肺癌防治措施的研究提供了新靶标。