中文摘要：

代谢综合征（MS）患者HDL-C降低总是与TG升高相伴而行，而小鼠MS模型中无类似人体HDL-C降低的改变，这些现象仍无明确解释。我们观察到脂肪细胞与肝细胞共培养可影响肝细胞固醇调节元件结合蛋白（SREBP）-1c及ABCA1表达，结合最新发现SREBP基因内含子中隐藏调节ABCA1的miR-33，推测MS相关因素可调节SREBP1-miR33b导致TG升高与HDL-C同步降低，而小鼠SREBP1基因中缺乏miR-33b是人鼠MS血脂异常差异的因素之一。本项目将观察MS的相关因素对肝细胞SREBP1/miR-33b的影响及其在调节肝细胞HDL代谢中的作用。构建SREBP1调控元件/miR33b表达系统，将其转入小鼠肝细胞及体内，观察MS相关因素刺激后肝细胞及小鼠HDL代谢变化。最后，将人SREBP1/miR-33b全基因片段转入小鼠，观察其MS时是否出现HDL-C降低的血脂异常改变。

结论摘要：

背景代谢综合征（metabolic syndrome，MS）患者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低是动脉粥样硬化的危险因素，且其总是与甘油三酯（TG）升高相伴而行，而小鼠代谢综合征模型中无类似人体 HDL-C 降低的改变，这些现象仍无明确解释。而近来发现HDL的主要成分ApoA-I具有抗肥胖作用，其机制不清；终末期肾脏病（ESRD）亦是动脉粥样硬化的危险因素，使人们好奇ESRD患者HDL介导的胆固醇流出功能的变化。目的探讨MS患者HDL-C降低和ApoA-I抗肥胖作用的发生机制及HDL介导的胆固醇流出功能在ESRD患者的变化。方法、结果（1）用代谢综合征相关因素干预肝细胞，检测SREBP-1c和miR-33b及HDL生成的关键蛋白ABCA1的表达。结果显示高浓度胰岛素可以上调肝细胞中SREBP-1c和miR-33b的表达，而脂肪细胞与肝细胞共培养、IL-6及抵抗素刺激肝细胞可下调ABCA1但不影响SREBP-1c和miR-33b的表达。（2）ApoA-I干预不同分化状态脂肪细胞观察其线粒体、细胞分化、棕色脂肪特征及自噬相关基因的表达。结果发现ApoA-I使脂肪细胞获得棕色脂肪细胞的形态、TG代谢和基因表达特征，降低分化过程中细胞内甘油三酯的聚集、抑制自噬活性的增加，促进其UCP1的表达，增加线粒体数目，且其作用不依赖于mTORC1信号通路。（3）观察健康对照组与终末期肾脏病（ESRD）患者的胆固醇流出功能和颈动脉内膜中层厚度（CIMT），结果显示ESRD患者血清HDL介导的胆固醇流出功能明显受损；且它是以CIMT增加为动脉粥样硬化表现的独立预测因子；血液透析对ESRD患者HDL的胆固醇流出功能可能无明显影响。结论1、高浓度胰岛素降低肝细胞HDL形成，并上调人原代肝细胞中SREBP-1c和miR-33b的表达；脂肪细胞与肝细胞共培养、IL-6及抵抗素降低肝细胞HDL形成但不影响SREBP-1c和miR-33b的表达。2、ApoA-I通过使分化中的脂肪细胞棕色化并抑制其自噬活性、增加线粒体数目发挥抗肥胖作用，且这些作用不依赖于mTORC1信号通路。3、ESRD患者血清HDL介导的胆固醇流出功能明显受损，且是以CIMT增加为动脉粥样硬化表现的独立预测因子。 本研究开拓了对HDL及其功能的认识，为更好地理解及防治动脉粥样硬化提供新的线索。