中文摘要：

胶质瘤的侵袭性生长是其成为难治性肿瘤的根本原因。IKKε是一丝/苏氨酸蛋白激酶，是转录因子NF-κB的上游调控子。近期IKKε已在乳腺癌被鉴定为癌基因，其在卵巢癌和胶质瘤中过表达。我们的前期研究也发现它在胶质瘤中过表达，并能增强胶质瘤细胞的侵袭能力；STAT3与IKKε的启动子区有结合；免疫沉淀示IKKε与SNAIL1相作用。故本课题提出的科学问题是"STAT3/IKKε/SNAIL1/E-钙粘蛋白通路调控胶质瘤细胞迁移和侵袭的机制"； 目前未见报道。拟确定STAT3的激活是胶质瘤中IKKε过表达的重要因子，证实IKKε通过磷酸化Snail1，抑制其降解，从而调控E-钙粘蛋白的表达，促进胶质瘤细胞迁移和侵袭，确定Snail1的IKKε磷酸化位点。通过本研究可揭示以IKKε为中心的胶质瘤细胞迁移和侵袭的新分子机制，将为胶质瘤侵袭的分子机制研究提供新的线索。为胶质瘤的分子治疗策略提供新靶的。

结论摘要：

胶质瘤的侵袭性生长是其成为难治性肿瘤的根本原因。IKKε是一丝/苏氨酸蛋白激酶，是转录因子NF-κB的上游调控子。近期IKKε已在乳腺癌被鉴定为癌基因，其在卵巢癌和胶质瘤中过表达。我们的研究发现它在胶质瘤中过表达，IKBKE表达与高级别胶质瘤患者的预后呈显著的负相关关系，有预测的意义，并能增强胶质瘤细胞的侵袭能力。STAT3调控IKKε表达,但IKKε不调控STAT3。STAT3通过IKKε促进胶质瘤细胞的侵袭。通过荧光素酶实验证实microRNAs let-7b/i靶向IKKε；免疫杂交结果提示let-7b/i能敲低IKKε，同时上调E-cadherin； 划痕实验及Transwell结果提示let-7b/i抑制胶质瘤细胞的迁移和侵袭；这些结果提示let-7b/i通过直接下调IKKε和间接上调E-cadherin抑制胶质瘤的迁移和侵袭。IKKε通过磷酸化snail1 S165稳定snail1并促使其核转座。泛素化实验结果提示外源性IKKε通过磷酸化snail1抑制其泛素化降解; 应用免疫荧光和免疫杂交方法进一步证实外源性KKε通过磷酸化snail1促进其核转座；免疫杂交结果提示外源性IKKε通过稳定snail1抑制E-cadherin；敲低snail1，E-cadherin表达增加；同时导入外源性IKKε和 snail1 siRNA，提示外源性IKKε下调E-cadherin的作用可被敲低snail1逆转。再次证实外源性IKKε通过稳定snail1抑制E-cadherin；划痕实验及Transwell结果提示IKKε增强胶质瘤细胞的迁移能力是通过磷酸化snail1抑制其降解，进而下调E-cadherin实现的。上述结果证实了"STAT3和let-7b/i/IKKε/SNAIL1/E-钙粘蛋白通路调控胶质瘤细胞迁移和侵袭的机制"。通过本研究初步揭示以IKKε为中心的胶质瘤细胞迁移和侵袭的新分子机制，将为胶质瘤侵袭的分子机制研究提供新的线索。为胶质瘤的分子治疗策略提供新靶的。