中文摘要：

代谢组学是研究机体代谢产物谱变化的一种新的系统方法，它可以广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开发的全过程。体内某种生物分子或代谢物的动态变化可以作为毒性损伤的评价指标。血浆或尿液代谢物的"整体模式"或"指纹"比单一靶标具有更好的一致性和预见性。高场核磁(NMR)与模式识别技术的应用，使代谢组学成为现实。这种技术可以无伤害地观察动物生理状态，动态评价药物毒性效应。与毒理基因组学及蛋白质组学技术相结合，代谢组学可以从基因型到表型完整地评价药物的毒性。本课题将建立代谢组学方法，并以引起肝脏、肾脏毒性损伤的化学物(药物)为研究对象, 利用代谢组学和毒理基因组学技术，以毒性损害代谢产物的变化以及相关基因的变化为主要研究途径，初步获得几种化合物致肝、肾毒性损害的"代谢产物谱"及相关"基因表达谱"，确定特定药物毒性所具有的特征性"信息谱"，寻找毒性作用生物标志物，为药物安全性评价提供快速早期筛选方法。

结论摘要：

代谢组学是研究机体代谢产物谱变化的一种新的系统方法，它可以广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开发的全过程。体内某种生物分子或代谢物的动态变化可以作为毒性损伤的评价指标。血浆或尿液代谢物的"整体模式"或"指纹"比单一靶标具有更好的一致性和预见性。本课题应用高场核磁(NMR)及高效液相-质谱(HPLC-MS)等分析技术，与模式识别技术相结合，建立了代谢组学方法，以具有肝脏毒性损伤作用的抗结核病药物异烟肼和利福平的联合使用、具有肾脏毒性作用的中药关木通以及具有心脏毒性作用的抗肿瘤药物阿霉素为研究对象, 利用代谢组学技术，以毒性损害代谢产物的变化为主要研究途径，初步获得三类药物致肝脏、肾脏及心脏毒性损害的尿液及血清中代谢产物谱。研究结果表明，代谢组学技术具有灵敏高、无机体损伤作用，能够很好地区分出机体的不同中毒状态，根据不同的代谢表型能够区分出不同药物的毒性作用机制，它可作为药物毒性评价的有效方法手段，与毒理基因组学及蛋白质组学技术相结合，代谢组学可以从基因型到表型完整地评价药物的毒性。本课题研究为进一步研究药物毒性作用的早期毒性效应生物标志物以及毒性作用机制提供了重要的理论基础和实验方法。