中文摘要：

2型糖尿病是常见的营养代谢性疾病，其病因和发病机制尚未完全阐明。已有研究表明，游离脂肪酸诱发的内质网应激可能在T2DM的发生、发展过程中起着重要的作用，而不同类型脂肪酸对于T2DM有着不同的作用，一些脂肪酸诱发胰岛素抵抗，而ω-3 脂肪酸则可以改善胰岛素抵抗，可能与其代谢过程有关，其代谢过程与脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding protein，FABP)密切相关，内质网又是脂肪酸代谢的重要场所，因此FABP可能对脂肪酸引起的胰岛素抵抗中出现的内质网应激过程起到重要的调节作用，据此我们推测，不同类型脂肪酸通过FABP影响内质网应激水平，从而影响胰岛素抵抗。本研究通过建立胰岛素抵抗模型，利用免疫组织化学、western blot、激光共聚焦显微镜等方法，从整体水平和细胞水平研究FABP1对内质网应激的调控在胰岛素抵抗中的作用，从而为预防和改善糖尿病提供新的靶点和理论依据。

结论摘要：

本项目采用饱和脂肪酸诱导的胰岛素抵抗动物模型和细胞模型，观察不同类型脂肪酸对脂肪酸结合蛋白1（FABP1）的表达水平及其细胞内定位的影响，探讨在不同类型脂肪酸诱导的胰岛素抵抗中的作用及其分子调控机制，明确饱和脂肪酸诱导内质网应激在细胞胰岛素抵抗中的作用，阐明FABP1在不同脂肪酸干预后胰岛素抵抗产生的机制。课题内容已基本完成，主要研究进展如下 1. 建立饱和脂肪酸诱导的胰岛素抵抗动物模型和细胞模型。实验证实棕榈酸(palmitic acid，PA)可引起大鼠和体外培养肝细胞的胰岛素抵抗，诱发肝细胞内质网应激及内质网损伤发生。而抑制内质网应激可以改善PA引起肝细胞胰岛素抵抗，增加胰岛素信号敏感性； 2. 不饱和脂肪酸α亚麻酸（α-ALA）则不诱发胰岛素抵抗和内质网应激，同时α亚麻酸可以改善PA引起的细胞胰岛素抵抗及内质网应激； 3. 脂肪酸干预可以诱导肝型脂肪酸结合蛋白（FABP1）表达增多。PA诱导FABP1细胞质内增多,α-ALA诱导FABP1细胞核内增多。 4. α-ALA诱导FABP1与PPARα结合增加，脂肪酸氧化代谢酶增多，增加脂肪酸代谢水平。PA干预诱导细胞内脂肪酸代谢障碍，细胞内脂质沉积增多。 研究结果证实脂肪酸诱导细胞内FABP1的表达分布及下游信号通路激活是导致细胞内质网应激及诱发的胰岛素抵抗关键机制之一。