人类SirT1 基因是依赖于NAD+ 的组蛋白去乙酰化酶,也是一新的抗肿瘤药物靶点。现已发现人类SirT1 能结合p53、E2F1、FOXO、NFkB 等非组蛋白,有抵抗氧化逆境、抑制肿瘤细胞凋亡和提高肿瘤细胞耐药性的作用。申请者最近研究表明,SirT1 翻译后有极为丰富的磷酸化修饰,磷酸化修饰有可能参与了辐射和化疗药物处理过程中SirT1 生物活性的调节。本课题拟采用免疫沉淀和质谱分析等方法,确定SirT1 磷酸化修饰位点。通过体内外试验,研究SirT1 磷酸化的发生机理,明确磷酸化引发的SirT1 去乙酰化活性、细胞周期调控、细胞凋亡抑制和肿瘤抗药性的改变。本课题对以SirT1 位靶点的抗肿瘤药物开发具有重要意义。
英文主题词SirT1, phosphorylation,deacetylation, tumor drug-resistance, apoptosis