中文摘要：

临床通过DXA可精确测定骨密度与肌肉量，两者呈正相关，增龄导致骨量和肌肉量下降，正是老年人骨质疏松和肌肉减少症的表现，两者的关联机制当前备受关注。骨量和肌肉强度作为复杂性状，遗传力分别达到0.60和0.50，共同受关键基因调控，但骨量和肌肉双变量的遗传机制尚待阐明。我们在国家自然科学基金（30570891和30771019，已结题）资助下，已建立1161个健康年轻男、女性核心家系库（共3662例），具有骨量和肌肉等表型和DNA标本，前期研究发现峰值骨量与基因遗传变异的相关性受肌肉量的调节。本项目拟利用上述核心家系库和2800例60-80岁健康人群，对调控骨量和肌肉的11个重要基因共68个标签SNP和单倍型的检测，使用传递不平衡法和群体关联分析，鉴定影响骨密度和肌肉双变量的数量性状位点，发现风险基因型，为临床及早防治骨质疏松和肌肉强度下降相关疾病的高危人群以及阐明两者的遗传机理提供重要依据。

结论摘要：

1、项目背景骨质疏松是由环境和遗传因素共同作用的复杂疾病，骨质疏松及其骨折的发生与峰值骨密度的高低有关，同时也与肌肉量多少相关，本研究拟通过候选基因单核苷酸多态性（SNP）分析，以明确引发男、女性峰值骨密度和肌肉双变量的数量性状位点，鉴定影响老年人群低骨量和肌肉量的风险基因型。 2、主要研究内容通过筛选和建立了761个女性核心家系和400个男性核心家系，核心家系为父母亲和包括至少一个20-40岁儿子或女儿组成健康人群，以及近4000例绝经后妇女骨质疏松性骨折和非骨折样本库。使用双能线吸收仪（DXA）检测腰椎1-4和左侧股骨近端各部位骨密度（BMD)，以及检测了核心家系中儿子和女儿、绝经后妇女和老年男性的全身和各部位的脂肪量和肌肉量。使用基因分型技术检测13个候选基因包括了WNT4、WNT5B、WNT10B、WNT16、CTNNB1、CTNNBL1、SOST、PPRM16、BMP7、ALOX15、myostatin、PGC-1α和PGC-1？，共106个SNP。使用传递不平衡统计方法等分析各基因型和单倍型与峰值骨密度、肌肉量、脂肪量以及骨折等关系。 3、重要结果 1）Wnt信号通路WNT4、WNT5B、WNT16、CTNNB1和CTNNBL1基因SNP与峰值骨密度的变异相关，而WNT5B和CTNNBL1基因SNP对男、女性的体成分变异都具有调节作用。上述基因可能是影响汉族人群峰值骨密度和肌肉量变异的候选基因。 2）ALOX15基因rs916055位点SNP与女性峰值骨密度呈家系内相关性，与年轻男性脂肪量变异呈家系内相关性，提示该基因对峰值骨密度或脂肪量变异的影响呈性别特异性。 3）通过大样本量绝经后妇女血清硬骨素水平之检测，发现硬骨素水平与年龄、骨密度及SOST基因常见遗传变异位点均无相关性，但是SOST基因常见遗传变异与腰椎骨密度具有一定的相关性。 4）PRDM16和Myostatin基因常见位点遗传变异影响年轻男性的脂肪量，但是对峰值骨密度没有影响。 5）通过大样本量绝经后妇女骨质疏松和非骨折对照人群，发现TNFRSF11B、SPTBN1、ESR1 和LRP4 基因是汉族绝经后骨质疏松性骨折的易感基因。 本课题发表SCI收录论著8篇，其中2篇IF>6；培养博士和硕士研究生3名；部分成果获得上海市科技进步一等奖。